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中成药2019年标准检验合格率为99.4%
中成药直接应用于临床,其质量关系到临床的有效性和安全性,而中成药的生产又涉及药材原料、辅料、生产工艺及包装等多环节,因此,影响中成药质量与安全的因素众多。
为了更好地保障人民用药安全、有效,国家药品监管部门已持续十几年开展药品评价抽验工作,以期对上市后药品质量总体水平和状态进行全面考察。评价抽验采用标准检验与探索性研究相结合的方式开展。标准检验是检验部门根据国家药品标准对药品进行的全项目检验,是药品质量评价的基础,也是行政监管的法律依据。探索性研究通常以问题为导向,以排查质量风险为目标,重点关注与药品安全性、真实性、有效性和质量一致性等方面相关的问题,有利于深入分析药品质量,有助于进一步提高药品质量控制水平。
2019年标准检验合格率为99.4%
2019年国家药品抽验涉及37个中成药品种,与历年品种数基本相当。其中,安神补脑胶囊、复方感冒灵颗粒、宽胸气雾剂、左归丸等20种为《国家基本药物(2018年版)》目录品种。剂型主要以胶囊剂为主,还涉及片剂、丸剂、颗粒剂、糖浆剂、口服液、注射液、煎膏剂等多种传统剂型与新剂型。抽验样品覆盖31个省、自治区和直辖市,共计4825批次,抽样环节以经营单位为主,此外还涉及生产单位和医疗机构。检验依据涉及中国药典标准、原卫生部部颁标准、国家药监局局颁标准及补充检验方法等。
通过标准检验,我们可以初步考察上市药品的质量现状,同时对现行标准适用性进行一次全面检查。根据各检验项目对药品质量控制的可行性以及标准执行过程中发现的问题,综合探索性研究结果有利于标准质量控制水平的进一步提高。从2015~2019年中成药评价抽验标准检验结果来看,总体质量情况良好,合格率一直维持在97%以上。其中,2019年合格率为99.4%;不合格项目主要集中在含量测定和装量差异,其次为崩解时限、异性有机物和微生物限度检查等项目。
■四大问题不容忽视
中成药由于处方复杂、成分多样,现行标准往往难以对全药味进行质量控制。对于标准未涉及的药味是否真实存在及其质量优劣评价,尚需开展标准检验以外的探索性研究。探索性研究以原料药材和制剂的潜在质量问题为导向,借助先进的检测技术和方法,围绕药品安全性、有效性、真实性和质量均一性等方面开展深入研究,是药品质量评价的有力补充,有助于检测标准的进一步提高与完善,从而提升中成药质量。
药材原料作为中成药生产的基础物质,其质量状况将直接影响产品质量,尤其是中药材来源复杂,采收季节、产地、贮藏、炮制等都会直接影响其质量。药材原料的质量问题主要涉及掺伪掺杂、多基原、染色、外源性有毒有害残留物质等问题。
掺伪掺杂 随着近年来药品评价抽验工作的开展以及药监部门监管力度的不断加大,纯伪品冒充的现象较少出现;但由于资源短缺或价格等因素,一些贵细药及同属近缘种掺伪混用的现象仍有发生。综合2019年度中成药品种质量分析报告发现,掺伪贵细药品种主要涉及鹿茸和阿胶。目前市场上鹿茸质量参差不齐,等级混乱,以次充好的现象时有发生,主要存在采用驯鹿茸、驼鹿茸等作为鹿茸或掺伪鹿茸销售使用,其中以驯鹿茸居多。通过采用液质联用技术,以驯鹿特征肽段为指标进行检测,相关部门发现个别批次定坤丹产品中检出驯鹿源性成分,提示存在以驯鹿茸代替或掺伪鹿茸投料的风险。阿胶因市场上驴皮供应紧张,价格高涨,近年来发现有企业存在以牛皮、马皮投料生产的情况。相关部门通过液质联用技术,结果发现定坤丹个别批次产品中检出马源寡肽A,妇康宝口服液个别企业批次产品中检出马皮源和猪皮源成分,提示存在阿胶掺伪的问题。掺伪混用现象相对常见于难以区分的同属近缘种,以及因外观性状或名称相似来源不同的药材,如麦冬与山麦冬、柴胡与藏柴胡、金银花与山银花等。考虑到中成药处方及成分的复杂性,对于其中是否存在掺伪混用问题的判断,通常采用准确而灵敏的方法与技术,利用正伪品特征性指标成分的差异予以明确。如通过采用液质联用技术,借助湖北麦冬指标成分山麦冬皂苷B,短葶山麦冬指标成分短葶山麦冬皂苷C等麦冬皂苷类成分差异,分别发现坤宝丸、清热八味制剂、小儿咽扁颗粒个别批次存在山麦冬掺伪的问题,提示可能存在以山麦冬代替麦冬投料或麦冬中混有山麦冬投料的情况。通过藏柴胡指标性成分柴胡皂苷K,结果发现感冒止咳系列制剂和乳核内消液产品个别批次存在藏柴胡掺伪混用的问题。通过山银花指标性皂苷成分,结果发现小儿咽扁颗粒、金芪降糖制剂中个别批次检出灰毡毛忍冬皂苷乙,表明存在金银花混杂山银花投料的问题。此外,还发现大黄蟅虫丸个别企业水蛭使用菲水蛭或疑似石蛭属非药典品种等伪品;宽胸气雾剂个别企业檀香油使用非标准收载的澳洲檀香等其他檀香品种提取的挥发油;牛黄解毒片个别企业产品及石膏原料呈碳酸盐反应,表明石膏存在掺杂使假的问题;大黄蟅虫丸、肾衰宁片个别企业大黄存在掺伪华北/河套大黄的问题。
掺杂主要涉及混入非药用部位的问题,涉及麻黄、金银花、黄芩、土鳖虫等药材原料。风寒感冒颗粒处方中的麻黄,标准规定其药用部位为干燥草质茎,通过收集企业投料药材原料发现,有个别企业的麻黄药材中含有非药用部位木质茎的情况。小儿咽扁颗粒处方中的金银花,某企业金银花药材存在掺杂非药用部位茎和叶的现象。大黄蟅虫丸处方中的黄芩,标准规定其药用部位为根,结果发现某企业提供样品中掺有根茎部位;土鳖虫标准规定为雌虫干燥体,有企业样品中存在雄虫混入及虫体覆盖沙土较多的情况;甘草标准规定药用部位为根和根茎,个别样品中掺有地上部位,且不同企业样品直径差异较大;炒苦杏仁,有企业的样品存在样品未去皮,掺杂石子、杏仁壳等杂质及混入桃仁的现象。
多基原问题 红金消结系列处方中的黑蚂蚁,现行版中国药典未收载,《中华人民共和国卫生部药品标准》维药分册,以及广西、湖南、云南、浙江多省(自治区)地方药材标准中均有收载,其中《中华人民共和国卫生部药品标准》维药分册收载为蚁科昆虫拟黑刺蚂蚁Formicafusca Linnaeus.干燥虫体。《广西壮族自治区中药材标准》1996年版、《湖南省中药材标准》2009年版规定来源为蚁科动物双齿多刺蚁Polyrhachisdives Smith干燥体。《浙江省中药材标准》2017年版规定为蚁科动物鼎突多刺蚁Polyrhachisvicina Roger。鼠妇虫现行版中国药典未收载,湖南、湖北、吉林、山东、上海、江苏多省(市)地方药材标准中均有收载。《吉林省药品标准》规定来源为鼠妇科动物鼠妇Porcellio Sp.干燥虫体。《山东省中药材标准》2002年版规定来源为平甲虫科动物平甲虫Armadillidiumvulgare(Latreille)的干燥体。《山东省中药材标准》2012年版规定来源为卷甲虫科动物普通卷中虫(平甲虫)Armadillidiumvulgare(Latreille)或潮虫科动物鼠妇Porcellioscaber Latreille的干燥全体。其他地方药材标准收载来源均为平甲虫科昆虫平甲虫Armadillidiumvulgare(Latreille)的干燥全体。
染色 中药染色染料多为有害化工染料,对人体健康存在严重安全隐患。因此,国家药品监管部门相继批准了一系列补充检验方法作为这些问题产品认定的技术依据,以严厉打击染色问题产品。综合近5年情况来看,非法染色得到有效遏制。2019年抽验品种中仍有个别品种检出化工染料,如大黄蟅虫丸个别产品批次中检出808猩红,清热八味丸个别批次产品中检出酸性红73,坤宝丸个别批次样品中检出金胺O,瘀血痹胶囊和瘀血痹颗粒个别批次样品中检出柠檬黄。
外源性有毒有害物质残留问题 外源性有毒有害物质残留主要包括重金属及有害元素、真菌毒素、农药残留和二氧化硫残留,会直接影响药品安全性。从近几年中成药质量分析报告来看,部分中成药存在重金属及有害元素含量偏高的情况,主要涉及铅、砷和汞。个别批次大黄蟅虫丸和坤宝丸存在重金属及有害元素残留问题,主要涉及铅、汞超标,潜在安全问题不容忽视,应进一步加强控制。
真菌毒素具有致癌、致畸等毒性作用,部分中药材由于储存条件等因素可能造成真菌污染,因此真菌毒素残留问题越来越引起关注。近几年总体情况表明,黄曲霉毒素等真菌毒素残留的风险控制效果良好,个别批次中成药品种中均未检出真菌毒素残留问题,但大黄蟅虫丸有企业提供的甘草样品存在霉变现象;小儿咽扁颗粒有企业提供的金果榄样品出现长霉现象,应引起重视。此外,对于处方中含有陈皮、酸枣仁、土鳖虫等易污染黄曲霉毒素的药材及制剂,应持续关注真菌毒素问题。
从近几年抽验质量分析报告来看,农药残留问题整体情况有所好转。2019年,仅左归丸个别批次样品中检出氯唑啉残留较为严重。今后对于易受病虫害侵扰的中药材或药材全粉入药制成的中成药,还需持续关注。
硫黄熏蒸处理是中药材的传统加工处理方法,可改善外观并防虫和霉变,但如实际操作不规范,过度熏蒸等会导致二氧化硫残留超标。2019年总体情况表明,二氧化硫残留的风险控制效果较好,未检出二氧化硫残留问题。
2019年中成药品种中发现存在问题的辅料有蜂蜜和防腐剂。坤宝丸辅料为蜂蜜,检测发现有企业个别批次产品炼蜜投料可能不足,个别企业产品蔗糖含量超标。此外,经液质联用技术筛查43种兽药,发现个别企业辅料炼蜜中检出数种兽药,均为农业农村部《2019年动物及动物产品兽药残留监控计划》明确的,蜂蜜中不得检出的兽药品种。乳核内消液经检测发现,部分企业产品存在防腐剂超标现象。
药材原料投料和生产工艺是保证中成药质量的重要关口。近几年药品抽验发现,对于标准中未控制的部分药材存在不投料、未按处方量投料或使用劣质药材投料,以及未按规定工艺生产的现象。2019年,大黄蟅虫丸个别批次样品中检出异常的大量淀粉粒,分析可能由于制丸过程中因辅料炼蜜黏度不够,加入淀粉作为黏合剂或用作崩解剂所致。复方穿心莲片经显微检查发现个别批次样品中检出路边青粉末显微特征,提示存在未按工艺提取投料的问题。感冒软胶囊处方药味荆芥穗和薄荷,以其5种共有特征成分为指标,经GC-MS/MS方法筛查表明,个别企业产品可能存在未投料问题。复方感冒颗粒中对乙酰氨基酚、咖啡因和马来酸氯苯那敏的检测结果表明,个别企业样品可能存在化学药投料不稳定问题。雷公藤多苷片部分企业个别批次样品乙醇、三氯甲烷含量超限,存在有机溶剂残留超标问题。由于不同企业生产工艺及药材原料质量差异等因素,雷公藤多苷片不同企业间产品成分组成和含量差别较大,风寒感冒颗粒、坤宝丸及清热八味胶囊等不同企业产品成分含量差异大。此外,个别品种存在化学药添加/污染的问题,如双黄消炎片个别批次产品检出对乙酰氨基酚,消炎镇痛膏个别批次产品可能未按生产工艺投料颠茄流浸膏,可能存在添加硫酸阿托品的问题。
随着近年来药品抽验工作的不断开展,包装材料对制剂质量的影响也逐步引起关注。2019年,在对牛黄解毒片包装材料检查时发现,个别药用复合膜的溶剂残留乙酸乙酯,有的检出甲苯,参照2015年《国家药包材标准》规定,个别批次产品不合格,提示包材质量安全不容忽视。
此外,在对注射用益气复脉包装材料检查时发现,部分样品中检出6-二叔丁基对甲酚(BHT)和对-特辛基苯酚(PTOP),说明胶塞中PTOP有部分迁移至药品,参考美国FDA“化学物质毒性数据库”中BHT用量限度计算表明制剂中PTOP值符合要求。
(信息来源:中国医药报、中国食品药品检定研究院中药研究所)
 
 
 


产业大势
 
药物新剂型与新技术在中药制剂中研究进展
中药是我国医学体系的一个特色和优势,中药成分的复杂性决定了中药制剂的复杂性。随着中药活性成分分离和提取技术的发展,许多中药中的活性单体被确认,近年来,药物新剂型及新技术不断出现,如纳米粒、聚合物胶束及前体脂质体等,将这些技术应用于开发更为安全、有效、稳定的中药活性单体制剂,有利于提高中药制剂的技术含量,推进中药制剂现代化进程。
01
纳米粒
纳米粒可分为骨架实体型的纳米球和膜壳药库型的纳米囊两种,主要以低毒、无副作用、生物相容性好的高分子化合物作为载体材料,主要包括天然高分子化合物如壳聚糖与清蛋白等;和人工高分子化合物如丙烯酸树脂、聚丙交酯乙交酯等;还有无机材料如金纳米粒与磁性纳米粒等。纳米粒将药物包含在内,并控制其释放能力,具有缓释的效果。
利用沉淀法研制出穿心莲内酯丙烯酸树脂纳米球,进行药代动力学实验结果表明,纳米球相对生物利用度提高了121.53%,并且达峰时间缩短了近4倍,药物清除率降低了近2.2倍;采用乳化/挥发法制备了丹参酮聚乳酸纳米粒用于治疗肝癌,大鼠体内药代动力学试验数据显示,与对照组相比,注射丹参酮纳米粒后,丹参酮的消除半衰期显著延长,其体内平均滞留时间由2.585h延长到6.003h,药物清除减慢,组织分布实验显示丹参酮在肿瘤组织中浓度最高,其次是在肝组织中,表明纳米粒可以被动靶向于肿瘤组织。
02
聚合物胶束
聚合物胶束是以两亲性的高分子化合物为载体的新剂型。在水溶液中,两亲性高分子化合物的亲水基和疏水基可自发的进行有序排列,构成外部亲水内部疏水的"核-壳"结构的胶束,将药物包裹在胶束的内核中。高分子化合物临界胶束浓度更低、胶束结构更为稳定,更适合作为难溶性药物的载体,是目前研究的较为热门的药物传递系统。
羟喜树碱中的内酯环是关键的活性官能团,在pH值影响下,内酯环容易开环导致活性降低。将羟基喜树碱载入聚合物胶束中,静脉注射于家兔体内,结果显示胶束结构可避免羟基喜树碱开环,有助于提高药物稳定性;紫杉醇水溶性差,用药后易被小肠上皮细胞的P糖蛋白转运出细胞,因此口服制剂的开发难度较高。将紫杉醇制备成胶束,可以明显的减轻P糖蛋白对药物的外排作用,同时胶束的亲水外壳可粘附在肠道细胞上,延长药物在胃肠道停留的时间。
03
自微乳
自微乳是由油、表面活性剂和助表面活性剂组成的固体或液体制剂。自微乳制剂对药物增溶能力强,能够以液体形式制成软胶囊,也可以与固体材料混合制备成微丸、片剂、滴丸等。该类制剂制备工艺简单,无需特殊设备,适合工业生产。
将制备的齐墩果酸自微乳制剂在4℃下存放3个月,其理化性质和含量均没有显著变化,稳定性好;长春西汀在水溶性极差且"首过效应"明显,以中链甘油三酯和油酸作为油相,聚氧乙烯蓖麻油作为表面活性剂,Transcutol P作为助表面活性剂,将长春西汀溶解其中得到澄清透明的长春西汀自微乳制剂。实验表明,长春西汀自微乳3h溶出度达到68.45%,是长春西汀片的2.9倍,长春西汀粉末的3.4倍。药代动力学结果显示,长春西汀自微乳每个时间点下的血药浓度均高于对照组。
04
原位凝胶
原位凝胶是一类以溶液状态给药后,能在用药部位立即由液态转化成半固体凝胶的制剂,有温度敏感型、离子敏感型和pH敏感型等原位凝胶。原位凝胶具有较好的生物黏附性,有助于增加药物在病灶的滞留时间。其三维网状结构可将药物束缚其中,从而控制药物释放,延长药物作用时间,并且给药途径广泛,可通过皮肤、眼、鼻、口以及直肠给药,避免首过效应,是一种在缓释、控释及脉冲释放等给药系统中应用前景广阔的新型药物剂型。
制备小柴胡温度敏感型原位凝胶,经过鼻腔进行给药后,凝胶在鼻腔温度下由液体快速转变为半固体凝胶形态,可以持续24h发挥药效,远高于小柴胡溶液(4~6h);制备pH敏感型黄芩苷眼用原位凝胶剂,在室温条件下是液体,在生理条件下发生胶凝形成凝胶,采用家兔自身对照法考查凝胶的刺激性和眼内滞留时间,结果显示原位凝胶对眼睛无刺激作用且显著延长了药物在眼部的滞留时间。
05
前体脂质体
前体脂质体是脂质体的前体形式,可分为固体型和液体型两种。虽然同样以磷脂为主要辅料,但其本身无微粒分散特征,在使用时在水中才会形成传统的脂质体混悬液,因此前体脂质体可以有效解决传统脂质体存在的药物渗漏、粒子聚集、磷脂氧化水解等稳定性问题,具有更高的稳定性,为一种具有开发前景的新型脂质体技术。
采用固体分散法制备固体型水飞蓟素前体脂质体,其在水中可自发的分散成脂质体混悬液,脂质体粒径分布均匀,包封率可达到92.56%。在40℃下放置3个月,前体脂质体固体颗粒没有结块,粒径和包封率没有显著变化。药代动力学结果表明,水飞蓟素前体脂质体的生物利用度明显高于口服水飞蓟素混悬液;将难溶性药物川陈皮素与脂质体膜材按比例溶于分散介质中制成澄明的液体型前体脂质体,加水稀释后可自发形成脂质体混悬液,制备工艺简单,大鼠体内药代动力学结果表明,川陈皮素前脂质体的生物利用度显著提高,且在体内的清除率下降,平均滞留时间延长。
06
前体药物技术
前体药物技术是指将具有药理活性的母体药物,导入到另一种载体基团形成一种新的化合物,这种化合物会在人体中经生物转化释放出母体药物而发挥疗效。有些中药活性单体分子结构复杂,水溶性和脂溶性都较差,仅通过物理手段难以使药物获得理想的溶解性和释放度。因此通过化学结构修饰的方式将中药活性单体制备成前体药物,受到中药制剂现代化研究的广泛关注。
用水溶性聚合物PEG合成喜树碱前体药物,修饰后,喜树碱前体药物的溶解度得到有效改善;用PEG修饰鬼臼毒素得到鬼臼毒素前体药物,水解后可缓慢释鬼臼毒素,比原药具有更好的抗癌活性;紫杉醇与两亲性聚合物PLGG-PEGPLGG以酯键共价结合制成前体药物,结果紫杉醇的水溶性显著提高且不存在泄露和突释现象,不影响抗癌活性。
药物新剂型和新技术在中药制剂的应用方面刚起步,目前大部分仍停留在实验阶段,能投入临床应用的不多,多数是以天然单一有效成分为原料药物。但是药物新剂型和新技术的引入可以有效的改善传统中药制剂中的缺点,提高中药制剂的安全性、有效性和稳定性,利于开发出既具有传统特色又与现代制剂技术相适应的中药制剂。
(信息来源:CPhI制药在线)
 
中医药局发布《2019年中医药事业发展统计提要报告》
1月15日,国家中医药管理局公布《2019年中医药事业发展统计提要报告》。
《报告》部分内容如下:
2019年中医机构③财政拨款573.6亿元,与2018年504.5亿元相比,增长了69.1亿元,增幅为13.7%,占卫生健康部门财政拨款8,780.5亿元的6.5%,比2018年的6.4%略有增加。卫生健康部门财政拨款的增幅为11.5%,中医机构财政拨款增幅为13.7%,中医机构财政拨款增幅高于卫生健康部门财政拨款2.2个百分点。
中医机构573.6亿元的财政拨款中,483.0亿元用于卫生健康,比2018年的455.5亿元,增加了27.5亿元,增幅为6.0%。
《报告》原文请见:
(信息来源:国家中医药管理局)
 
“新三极”:药店及OTC营销企业发展新方向——基于医保新机制和带量采购背景谈OTC营销变化趋势
集中带量采购是医保新机制控费方法之一,它改变着医药行业的经营生态,直接影响药品生产经营企业的战略决策,并传导至OTC营销和药店经营领域。目前,我国药品集中带量采购已经向常态化、规范化、精准化方向发展,预测2021年全国各地多种形式的集中带量采购涉及的品种会更多,范围会更大,影响也会更深远。
■医保新机制改变OTC市场未来生态
2020年3月5日,《关于深化医疗保障制度改革的意见》(以下简称《意见》)印发。《意见》提出,坚持系统集成、协同高效,增强医保、医疗、医药联动改革的整体性、系统性、协同性,保障群众获得高质量、有效率、能负担的医药服务;明确医保、医疗、医药的联动关系,对未来的发展方向进行定位。
《意见》强调,药品、医用耗材集中带量采购在深化医药服务供给侧改革中具有引领作用,提出深化药品、医用耗材集中带量采购制度改革,全面实行药品、医用耗材集中带量采购。以医保支付为基础,建立招标、采购、交易、结算、监督一体化的省级招标采购平台,推进构建区域性、全国性联盟采购机制;推进医保基金与医药企业直接结算;完善医保支付标准与集中采购价格协同机制;建立药品、医用耗材的全国交易价格信息共享机制等。
此外,《意见》提出改革职工基本医疗保险个人账户,建立健全门诊共济保障机制;改革医保协议管理,从准入到退出规范管理考核评价;改革保障待遇清单,科学界定基本制度、基本政策、基金支付项目和标准等六大创新举措。
今年1月,国家医保局印发《零售药店医疗保障定点管理暂行办法》(以下简称《办法》)。《办法》明确了“宽进、扩围、高效、严管、动态”的零售药店协议管理新机制,即只要符合规定条件,零售药店随时可以申报医保定点;申请条件简化;优化评估流程,经办机构评估时限不得超过3个月;利用信息化,加强日常管理;对医保协议变更、续签、中止和解除实行动态管理等。
一系列措施将促进医药行业政策生态发生改变。在此背景下,药店的产品结构也将随着政策的推进而改变,倒逼药店回归经营本质——药学服务。
■“国采”常态化下OTC营销思路转变
2021年,我国药品集中带量采购将进入常态化全国联采新阶段。2020年1月,国家医保局等五部门联合印发《关于开展第二批国家组织药品集中采购和使用工作的通知》,明确了由全国各省(区、市)和新疆生产建设兵团组成采购联盟的政策安排,指出进一步完善集中采购规则,允许同一药品不同中选企业的价格存在差异,中选企业数量较多时协议期限相对较长,鼓励医保与企业直接结算,落实医疗机构结余留用等措施,各部门要提高政治站位,加强组织领导,树立改革精神,各司其职、协调联动,持续推进改革。
国家组织药品集中带量采购,延续了以往分类采购、量价挂钩、招采合一、保证质量的思路和方法,针对制约药品集中带量采购的“结账、数量、进院、使用”四个痛点采用了一些新的方法,收到了良好的降价效果。一是医保提前结算货款;二是明确了采购数量;三是中选产品医疗机构无条件开户;四是政策要求各有关单位提高政治站位,做好落实。因此,各医疗机构积极推进中选产品的使用工作,确保临床产品替代、按报量完成使用。医生的处方行为在医保监督机制制约下被彻底改变。
国家组织药品集中带量采购中选结果存在以下特点。一是降价是带量采购的主要目标;二是原研药和外资企业在联采中应对态度存在两极分化,部分企业积极参与,大部分企业依然保持观望,与国内企业的激烈竞争形成鲜明对比;三是带量采购中的超低价中标往往在分厘之间见分晓;四是从各个企业投标策略观察,有些企业被翻盘,有些企业被出局的主要原因是前后策略不一致,缺少对产品成本的精准核算,对竞争对手降价决心预判不足及不拥有原料药优势等,这些都会影响企业的最终报价;五是“新”药变“普”药,仿制药“大变脸”,过去由于仿制药价格高,通常采用的销售方式与“新药推广”的方式无异,然而国家联采后专利悬崖出现,一些联采品种最小单位价格甚至降到1元及以下;六是非医保产品也被纳入国家联采;七是从前三批中选企业的排名来看,这是一场“头部企业”之间的游戏;八是国家联采涉及的品种数量,相比于临床目前使用的品种数量及医保基金保障品种相对较少,预计未来品种范围、用药领域等会进一步扩大。
进入国家联采的产品,前提条件是通过仿制药质量和疗效一致性评价,未通过一致性评价的产品原则上由省地市试点进行带量采购。按照各级文件精神,要求将“临床用量大、采购金额高、竞争充分”的产品纳入带量采购,从2019年下半年到2020年9月,很多省(区、市)进行了有益探索。虽然目前各地集中采购涉及的品种数量较少,但是已形成极具特色的带量采购模式。如湖北武汉针对非一致性评价品种带量采购模式;福建紧跟国家联采方式开展省级带量集采模式;从京津冀扩展到3+6北部省级联盟带量模式等。未来集中带量采购的模式将会更多,也会更加规范,新的集采规则将会出台。
集采新规则将加剧行业洗牌,颠覆行业生态,未来医疗市场格局、产品结构、营销规则、竞争机制、零售市场等都会发生变化。
■零售药店在政策影响下快速分化
政策引导行业的发展方向。从目前药店分级分类管理的实践可以发现,分级分类将使医药零售行业门槛大大提高,大中型连锁药店相对单体药店与小型连锁药店具有明显的获得二类、三类门店认证的优势,并逐渐与后者拉开差距。单体药店和小规模连锁药店在对于更高类别和级别的追求中,固定资产、人力成本、运营成本等都将大幅增加,生存压力进一步加大,退出市场或者被整合的概率也随之加大。全国性连锁和区域龙头连锁等具有先发优势的企业或将继续跑马圈地、兼并重组,行业的集中度将提高。这将导致医药零售行业的格局发生改变,呈现出强者恒强的发展趋势。一方面,政府通过政策引导,促进行业供给侧结构性改革,引导医药零售行业向高质量、规模化方向发展;另一方面,在当下药店经营品种同质化严重的状况下,药店应该思考如何实现“差异化”竞争。
近两年,药店领域出现了各种各样对于“新零售”模式的探讨和实践,如进行慢病管理、提供会员服务、加强平台合作等,其实这些尝试本质上并没有解决零售药店专业化发展的方向问题。“什么是药店经营的本质”成为OTC营销必须思考的问题。
现今,很多药店把实现企业规模化发展、为顾客提供良好的购物体验等作为药店的发展目标,但这些都不是药店经营的根本。药店经营与医学发展密不可分。随着现代医学的发展,患者就医方式和医学临床诊疗方式将决定未来药品零售供给模式和药店发展方向,以及OTC营销发展趋势。
患者就医方式和医学临床诊疗方式可以概括为三种。第一种方式,病症小或急,偶发或单发,患者通过日常的医药学知识或经验进行自我判断,自行到药店购药或者到医疗机构通过医生获取相应的药物。第二种方式,病症较为复杂、严重,偶发或单发或可以感知到发生,患者需要通过就医,由医生做出判断,提供相应的医学诊断,开具相应的处方,患者在医疗机构购药或凭处方到药店购买药品。第三种方式,患者患有慢性病、常见病、多发病等,治疗过程相对规律,用药方案相对固定,购药用药过程需要医生和患者相互配合完成,使用的药品通常不是一次性的,而是长期且用量相对较大。
按照上述三种患者的就医行为和诊疗方式,势必会出现满足上述三种需求的专业化药品供应方式,因此药店的“新三极”即将形成(见图)。第一极药店,满足患者自我药疗的需要,通常以OTC药物、医疗耗材及大健康产品为经营品种,这类药店要求分布广、便利、服务较好,我国现阶段大部分的药店未来将会属于这种类型。第二极药店,满足医疗机构的药物供应,通常以治疗性药物、医疗耗材为主,要求品种较多,可以应对医疗机构的常见疾病的药品保障,这类药店要求专业、及时、服务较好,能够提供专业的药品供应,包括运输、储存、包装等,能够针对患者提供个性化的药学服务;如DTP药店、特药药房等。第三极药店,满足慢病患者的用药需求,所涉及的疾病种类相对固定、药品的品类相对固定,能够按照患者的使用情况,对药品做出准确的数量预测,可以通过GPO采购降低产品的采购成本,帮助患者减少费用支出,如慢病药房、PBM药房等。
在“新三极”药店体系中,药店从交易场所向服务场所转化,从客户服务向药学服务转化,从厂家业务驱动向自身专业驱动转化,“新三极”或可成为药店及OTC营销企业未来发展的新方向。
(信息来源:中国医药报)
 
 
 
 


行业动态
 
第四批国家集采45种药品全部采购成功
2月3日,第四批国家组织药品集中采购在上海产生拟中选结果。从国家医保局获悉,本次采购共纳入45种药品,全部采购成功,拟中选药品平均降价52%,涉及高血压、糖尿病、消化道疾病、精神类疾病、恶性肿瘤等多个治疗领域,群众受益面广。
本次集采坚持“量价挂钩、招采合一”的基本原则和“国家组织、联盟采购、平台操作”的工作机制,仍将通过仿制药质量和疗效一致性评价作为仿制药入围的条件,并进一步优化采购规则,将最多可中选企业数量从原来的8家增加到10家,以提高供应保障能力。
据悉,共有152家企业参加本次集采,产生拟中选企业118家,拟中选产品158个,包括5家外资企业的5个产品。拟中选产品中,上市公司、外资企业等企业的产品占62%,同时也有氨磺必利片、丙泊酚中/长链脂肪乳注射液等2个原研药品。
本次集采后,一批常用药品、抗癌药品费用将明显降低。例如,胃溃疡治疗药物艾司奥美拉唑镁肠溶片(20mg/片),集采后每片价格从9元下降到3元,整个疗程可节约费用约240元;抗癌药索拉非尼单片价格从95元下降到30元,按每天2片的服用量计算,每月可节约药费3900元;治疗多发性骨髓瘤的抗癌药硼替佐米注射剂单支价格从1500元降至600元,整个疗程可节约费用约3.6万元;精神分裂症治疗药物氨磺必利片,单片价格由12元降至1.6元,每月可节约费用约912元。预计全国患者将于2021年5月用上本次集采降价后的药品。
按照常态化、制度化开展药品集中带量采购工作的要求,今后,国家组织药品集中采购范围将持续扩大,进一步保障临床用药需求,确保药品质量及供应,提高患者受益面。
联合采购办公室《关于公布全国药品集中采购中选结果的通知》及《附件:1、全国药品集中采购中选品种表》、《附件:2、全国药品集中采购中选后供应品种清单》原文请见:
(信息来源:中国医药报、上海阳光采购网)
 
 
 
 


竞争监测
投资动向
 
翰森医药的生物药研发中心在张江启用
1月28日,翰森制药旗下上海翰森生物医药科技有限公司生物药研发中心在位于张江医疗器械产业基地的杰昌科技园正式启用。该研发中心的启用,标志着翰森制药驶入了生物创新药研发的快车道,开启创新研发和产品结构转型升级的新篇章。
生物药研发中心面积6300平方米,配备细胞株开发、细胞培养工艺、蛋白纯化工艺、制剂工艺、质量分析等研发实验室,应用国际前沿技术进行创新型生物药的研发。
(信息来源:张江发布)
 
GSK和CureVac开展一项新的1.5亿欧元合作,共同开发下一代mRNA新冠疫苗
近日,葛兰素史克(GlaxoSmithKline,GSK)和CureVac宣布,双方将在现有合作基础上,开展一项新的1.5亿欧元合作,共同开发下一代mRNA新冠疫苗,它有潜力采用多价疫苗策略在一款疫苗中提供对多个新冠突变病毒株的保护。GSK还将在2021年支持生产高达1亿剂的CureVac第一代新冠候选疫苗CVnCoV。
通过这项独家共同开发协议,GSK和CureVac将为研究、开发和制造新型mRNA候选疫苗贡献资源和专业知识,包括多价和单价策略。这项工作的目的是为各种不同的新冠病毒突变体提供更广泛的保护,并能够对未来可能出现的新变体做出快速反应。开发计划将立即开始,目标是如果获得监管机构批准,在2022年推出疫苗。
(信息来源:药明康德)
 
资本竞合
 
恒瑞医药拟2000万美元认购璎黎药业6.67%股份
恒瑞医药2月8日晚间公告,为进一步落实公司国际化战略,加强产品线丰富程度,公司拟以自筹资金2000万美元认购璎黎药业6.67%的股份。同时,公司与璎黎药业的子公司上海璎黎达成协议,上海璎黎授予恒瑞医药针对PI3kδ抑制剂Linperlisib(简称“YY-20394”)在大中华地区的联合开发权益以及排他性独家商业化权益。
公告显示,璎黎药业是一家专业从事医药产品的研发、生产和销售的企业,产品管线中包含各种小分子新药。璎黎药业专注于血液瘤、实体瘤及肾相关代谢疾病相关药品的研发及商业化。
截至2020年12月31日,璎黎药业及其子公司资产合计为7368万元人民币,负债合计为10700万元人民币,所有者权益合计为-3360万人民币。2020年璎黎药业及其子公司的营业收入为0,净利润为-9375万元人民币。
公告显示,YY-20394是璎黎药业研发的1类创新药,是PI3Kδ(磷脂酰肌醇-3-激酶δ亚型)高选择性抑制剂。PI3Kδ抑制剂可直接作用于淋巴瘤细胞,抑制Akt磷酸化,诱导细胞凋亡。其亦可通过影响肿瘤免疫环境,降低Treg细胞功能,增强CD8+T细胞活性,从而杀死实体瘤细胞。2017年6月上海璎黎药业有限公司收到国家药监局核准签发的YY-20394《药物临床试验批件》;2019年3月上海璎黎药业有限公司收到国家药监局核准签发的YY-20394《药品补充申请批件》增加了更适应临床及商业化生产的新制剂规格。YY-20394片拟用于多种恶性肿瘤的治疗。研发方面,截至2020年12月,璎黎药业对YY-20394共计投入研发费用约1亿元人民币。
上海璎黎成立于2011年,总部位于上海张江。上海璎黎着眼临床未满足药物领域,致力于研究和开发全球领先的具有自主知识产权的小分子创新药物。
(信息来源:中证网)
 
爵士制药72亿美元收购大麻素药企GW Pharma
2月3日,爵士制药(Jazz Pharma)宣布将以72亿美元收购英国药企GW Pharma。
GW Pharma主要产品为Epidiolex,成分为大麻素CBD(大麻二酚)。Epidiolex已经获批用于治疗Lennox-Gastaut综合征(LGS)、婴儿重症肌阵挛型癫痫(severe myoclonic epilepsy of infancy,SMEI)和结节性硬化综合症(TSC)。Epidiolex的成分非常简单,由100mg/ml CBD、脱水酒精、芝麻油、草莓香精和三氯蔗糖组成。
Epidiolex上市两年,2020年销售额即达到5.1亿美元,很快将成为重磅炸弹级别药物。
随着适应症的拓展,Epidiolex的销售额将进一步提高。
GW Pharma研发管线还包括新一代大麻素衍生物。
GW Pharma目前的市场地位较为特殊,因为美国对大麻素成分有严格管制,而GW Pharma已经说服监管部门取消了对Epidiolex配方的限制,但没有曲线对大麻素CBD成分的限制。结果是,GW Pharma成为唯一CBD药物厂商,尽管技术壁垒不高,但监管层面的原因,GW Pharma在短期内面对的是一个没有竞品的市场。
Epidiolex将助力Jazz的销售额快速增长,并改变目前的产品收入结构。
(信息来源:火石创造)
 
英飞智药完成Pre-A轮投资,投资方是丽珠医药
英飞智药近日宣布完成Pre-A轮投资,投资方是丽珠医药。
英飞智药是一家以创新药物为目标,以AI为驱动的初创公司。它致力于开发人工智能的新药研发平台,向医药工业提供出智能创新药物研发服务和新一代解决方案。
2018年成立的英飞智药,其科研团队集聚了国内顶尖的药物设计和人工智能药物研究专家。他们是在国际上较早,也是国内率先将最前沿的AI技术应用于新药研发中。在过去一年半时间里,英飞智药将以往的技术经验积累转化成具有自主知识产权的AI新药研发系统,推出了核心产品“智药大脑(PharmaMind)”。
据悉,“智药大脑”是以数据、专家和技术为核心驱动,集专家智能、计算智能、感知智能和认知智能于一体。同时,该系统能够针对实际新药研发应用场景,开发和整合出多个底层药物研发工具,从而达到依据实际业务需求进行工作流程适配的效果。
“智药大脑”平台拥有了领先全球水平的实用化核心技术,它们包括:“基于系统的靶标发现和组合分析”、“基于结构的三维分子生成”、“高成药性先导化合物优化”、“多靶标从头设计与优化”、“高精度超高通量虚拟筛选”、“药物靶标潜在耐药性突变位点预测”、“基于结构的蛋白质可药性分析”、“别构药物/IDP药物设计”和“高精度化合物结构图像识别”等。此外,面对还未被满足的临床需求,在智药大脑系统的助力下,英飞智药努力推动体现AI技术绝对优势的新药研发管线的开发进程,目前进展顺利。
(信息来源:商道创投)
 
凯因科技科创板上市,募资约8亿元
2月8日,凯因科技正式登陆科创板。
该公司以18.98元/股,首次公开发行4246万股人民币普通股(A股),占发行后总股本的25%,共募资8.06亿元。
招股书透露,此次募资主要用于新药研发、营销网络扩建、补充流动资金等项目。
据介绍,凯因科技是一家以生物技术为平台,专注于病毒性疾病领域,致力于提供治疗解决方案的生物医药公司。目前,该公司在丙肝治疗领域表现较为突出,是国内首家成功开发出丙肝高治愈率泛基因型全口服药物组合的医药企业,打破了国外医药企业对国内丙肝治疗药物的垄断局面,并将构建以泛基因型全口服药物组合为核心的系统解决方案。
诸如君联资本、海通开元、赛伯乐、礼来亚洲基金、弘晖资本、科创投集团、龙磐等众多知名PE都曾投资过凯因科技。
2017年-2019年,凯因科技的营业收入分别为4.91亿元、7.06亿元、8.25亿元;净利润分别为2179.48万元、4139.80万元、5029.91万元;归母扣非净利润分别为940.43万元、3816.93万元、7502.29万元;综合毛利率分别为84.53%、87.39%和88.80%,呈现逐年增长态势。
据凯因科技透露:如今,公司已打造出一个全产业链的抗病毒药物开发平台,成功开发出多个创新药。近两年,该公司新获得2个1类创新药及2个首家获批上市仿制药的注册批件:丙肝泛基因型全口服治疗药物组合凯力唯®(盐酸可洛派韦胶囊)和赛波唯®(索磷布韦片)、慢性肝炎治疗药物派益生®(培集成干扰素α-2注射液)、罕见病特发性肺间质纤维化治疗药物安博司®(吡非尼酮片),这四个产品均将实现商业化。
除上述产品外,凯因科技目前还有10个在研产品,临床适应症包括慢性乙型肝炎、流感和新型冠状病毒病等。
具体来看,该公司的收入主要来源于四款产品:凯因益生,金舒喜,凯因甘乐和甘毓。报告期内,合计占主营业务收入比重分别为96.78%、97.34%和97.58%。
(信息来源:蓝鲸财经)
 
市场风云
 
BMS收购新基后业绩并表:2020年来那度胺卖了121亿美元
百时美施贵宝近日发布2020年财报,这是完成对Celgene收购后首次公布业绩,2020财报显示全年收入425亿美元,增长63%;自此,百时美施贵宝拥有3个超50亿美元超级重磅品种,分别是Revlimid、Eliquis和欧狄沃。
2020年百时美施贵宝最值得关注的几个方面:
1.多发性骨髓瘤为代表的血液瘤已经是百时美施贵宝一个非常重要的领域,来那度胺、泊马度胺、阿扎胞苷等是代表品种;尤其是来那度胺,2020年销售额继续+12%,站上120亿美元高峰,但是2022年也将面临专利悬崖,仿制药冲击将会很快来临;
2.百时美施贵宝是肿瘤免疫最早的探索者,早期发表的伊匹木单抗和纳武利尤单抗临床数据革新了研究者对于肿瘤免疫的基本认识;纳武利尤单抗目前失去了先发优势,早期,Opdivo先后获批黑色素瘤、肺癌、肾细胞癌等9大适应症;但是,欧狄沃在关键适应症非小细胞肺癌拓展中不太顺利,销售增长动力不足,2020年甚至第一次出现了负增长;目前,纳武利尤单抗和伊匹木单抗联合方案仍在积极探索早期癌症辅助治疗方案,这也给其未来增长留下新的希望,2021年销售额预计将会重新增长,本文也将会进一步介绍;
3.2020年,百时美施贵宝有项值得关注的监管进展,分别是:公司首款CD19-CAR T细胞疗法获批,纳武利尤单抗和伊匹木单抗联合方案拓展非小细胞肺癌一线,纳武利尤单抗用于复发转移食管鳞状细胞癌二线,胸膜间皮瘤一线,同时多项监管审评仍在进行中;
4.管线中项目,非常值得关注的有,bempegaldesleukin,Deucravacitinib,新一代cereblon免疫调节剂CC-92480,肥厚型心肌病项目mavacamten。
(信息来源:新浪医药)
 
2020MNC中国区业绩大比拼:默沙东升档、赛诺菲新品青黄不接
2月以来,多家全球大型跨国药企陆续公布了2020年全年财报。长久以来,MNC(跨国公司)一直都是中国医药市场的超级玩家。受疫情影响,MNC全球业绩均受到不同程度的影响,虽然大多数维持了中国区的增长,但基本均出现了增速的大幅下降。从已披露中国区业绩的5家MNC来看,有2家中国区比例进一步提升,1家出现了下降,1家维持了平衡。
总结来看,中国区占比提升的公司是近年来有新品(2015年以后获批上市的产品)上市的公司,譬如默沙东上市了K药和HPV疫苗,罗氏上市了帕妥珠单抗;中国区占比下降的公司大多面临产品“青黄不接”的尴尬;而能够保持平衡的公司大多是品种大、且暂时不受集采、医保的影响,譬如诺和诺德的新品种德谷胰岛素。
不过有新品上市的MNC也越来越面临本土药企的竞争,譬如PD-1在医保谈判之后的被迫降价;而未有新品的公司旗下产品大多面临集采的威胁而业绩下滑。在集采、医保等政策常态化推行下,MNC如何能在中国区保住自己的地位?
01 默沙东、罗氏中国区占比提升
2020年,默沙东中国区收入为35.34亿美元(约合人民币228.2亿元),与上一年同期相比增长13%,占全球市场的比重提升至8.2%,首次超过日本成为其第二大市场。
虽然2020年默沙东在中国实现了两位数的增长,但增速的变化值得注意。
2019年默沙东是中国增长最快的MNC,以58%的增速领跑。根据默沙东财报,中国区增长主要受4价HPV疫苗、9价HPV疫苗的销售增长推动,以及与其他公司合作的奥拉帕利和乐伐替尼在中国获批适应证带来的增长。
默沙东的4价HPV疫苗于2017年5月在中国获批,中标价格798元/支,2020年批签发722万支,同比增长30.3%,若全部接种折算销售收入为57.62亿元。有关机构分析称,中国适合4价HPV疫苗的人群为2.6亿,但渗透率不足2%;若考虑存量市场渗透2%,规模将超130亿元。目前国内并无其他已上市的4价HPV疫苗。
默沙东的9价HPV疫苗于2018年4月在中国获批,中标价格为1298元/支。中检院批签发数据显示,九价宫颈癌疫苗自上市以来批签发量增速显着,2020年批签发量507万支,同比增长52.71%,2019年同比增速达到173.35%。若全部接种折算销售收入为65.81亿元,国内目前暂无同款疫苗上市,不过博唯生物、万泰生物、康乐卫士旗下9价疫苗均在去年先后进入临床3期,预计未来几年内将实现上市。
虽然两款疫苗市场销售便能达到123.43亿元,但默沙东也并非独享这一成果。
2020年12月22日,默沙东与智飞生物续签了两年半的代理合同,默沙东继续独家授权智飞生物销售其所有疫苗产品。按照规划两公司合作跨度为2021年~2023年6月末,在这一期间智飞生物将向其分别采购102.89亿元、115.57亿元、62.6亿元HPV疫苗。这一采购数据在2019仅为60.89亿元。
疫苗带来了增长,但在其他领域默沙东在中国也正受到挑战。
比如,默沙东的核心单品K药。作为国内最早出现的PD-1类药物之一,K药2018年7月上市以来占尽风光。截至今年12月11日已经获批6个适应症,覆盖黑色素瘤、肺癌、食管癌、结直肠癌等多个癌种。虽然K药全球销售额已超过140亿美元,增速达到30%,但这并不能掩盖其在中国正面临的挑战的局面。
在2020年医保谈判中,来自恒瑞、百济神州、君实的三款国产PD-1大降价以寻求所有适应证进入医保,再加上此前已经进入医保目录的信迪利单抗,默沙东的优势被大大削弱。
或许是无奈之举,K药在之后了发布新的赠药方案。与K药上市时超过60万的年治疗费用相比,新方案落地后年治疗费用预计将大幅降低至7万元,降幅高达88%。
另一家中国区占比增加的企业是罗氏。2020年罗氏中国区销售收入增长8个百分点,达到31.43亿瑞士法郎(约合人民币225.11亿元),占其全球收入比例上升至7.2%。2019年罗氏在中国的增速接近40%。罗氏2020年财报中还称,中国8%的销量增长大部分是由于2019年渠道库存水平下降的基数效应。
财报中提到,帕妥珠单抗的销售增长了18%,中国是主要的增长动力。
根据世界卫生组织国际癌症研究机构最新数据,2020年全球乳腺癌新发病例高达226万例,超过了肺癌的220万例,成为全球第一大癌。其中,Her2阳性乳腺癌占全部乳腺癌患者的20%以上,患者群体庞大,同时也是一种侵袭性比较强的乳腺癌亚型,在不予治疗的情况下预后极差。赫赛汀(曲妥珠单抗)、帕妥珠单抗和Kadcyla,均属于罗氏公司。在靶向HER2单抗乳腺癌药物市场,罗氏一家几乎垄断了全球市场。
不过,2020年8月,复宏汉霖的曲妥珠单抗生物类似药获批上市,中国在研管线中有12家公司产品已经在临床阶段。再加上随着列入国家医保目录带来的价格更新,以及新冠疫情期间对中国药品销售的影响,罗氏成熟产品的增长势头被部分抵消掉了。
02 赛诺菲“青黄不接”
相比默沙东和罗氏,赛诺菲的命题在于缓解新药“青黄不接”的尴尬。
据海通证券研报显示,截至2019年赛诺菲是为数不多在中国没有新品(指2015年及以后上市产品)上市的MNC。
而赛诺菲的知名产品如波立维(氯吡格雷)、安博维(厄贝沙坦)、诺维乐(司维拉姆)多数被收到集采的冲击。2020年财报显示,硫酸氢氯吡格雷片在华销售收入为3.41亿欧元,同比下降52.5%;厄贝沙坦氢氯噻嗪片则下降33.4%,销售收入1.9亿欧元。
2020年赛诺菲中国区销售收入为24.54亿欧元(约合190.5亿元),同比下降7.7%,占其全球收入的6.8%,而上一年该比例为9%。
为了补救,赛诺菲计划2025年之前在中国上市25个以上的新产品,聚焦到2020年约有5~6款新药获批上市,涵盖免疫、罕见病、心血管以及糖尿病等领域。
根据赛诺菲财报,2019年获批的βFabrazyme(注射用阿加糖酶)在2020年3月正式登陆中国市场;4月,Praluent(阿利西尤单抗注射液)也在中国正式商业上市。就此拉开了赛诺菲2020年在中国上市新药的序幕。
2020年赛诺菲最大看点是特药。过去主赛道是糖尿病等慢病领域,生物药Dupixent登陆中国意味着主赛道的更新。
Dupixent是赛诺菲与再生元联合开发的一款可以同时抑制IL-4和IL-13信号通路的全人源化单克隆抗体。2017年3月获得美国FDA批准用于治疗成人中重度特应性皮炎,2018年10月又新增了哮喘的适应症,2019年7月,FDA又批准Dupixent治疗成人慢性鼻窦炎。
2019年Dupixent全球实现销售额20.74亿欧元,同比增长163.2%,已经显露出超级重磅炸弹的潜力。2020年6月19日,赛诺菲Dupilumab在中国获批上市,用于治疗中至重度特应性皮炎。根据2020年财报显示,Dupixent在全球实现35.34亿欧元,同比增长73.9%。
同在6月赛诺菲还宣布NMPA已批准注射用拉罗尼酶浓溶液Aldurazyme(商品名艾而赞),用于确诊为黏多糖贮积症Ⅰ型(MPS Ⅰ)患者的长期酶替代治疗,用于治疗疾病的非神经系统表现。
根据公告,艾而赞是全球首个也是目前唯一批准治疗黏多糖贮积症Ⅰ型的酶替代疗法,同时也是中国唯一治疗MPS的特异性治疗药物。
在罕见病用药领域,Fabrazyme则是国内首个获批的法布雷病特效药,用于被确诊为法布雷病(α-半乳糖苷酶A缺乏)患者的长期酶替代疗法。
11月,赛诺菲宣布创新糖尿病药物甘精胰岛素注射液U300(商品名来优时)正式在中国上市。来优时是赛诺菲今年在中国上市的第6个创新药,同时也是第3个生物制剂。
陆续上市的新药虽然没能来得及为赛诺菲在中国市场挽回局面,但随着2021年放量加速和更多新品获批上市或许可能为“青黄不接”已久的赛诺菲解困。
(信息来源:E药经理人)
 
 
 
 


新药上市
国药上市
 
科兴中维的新冠病毒灭活疫苗(Vero细胞)获国家药监局附条件批准
2月5日,国家药品监督管理局附条件批准北京科兴中维生物技术有限公司的新型冠状病毒灭活疫苗(Vero细胞)注册申请。该疫苗适用于预防新型冠状病毒感染所致的疾病(COVID-19)。
国家药监局根据《疫苗管理法》《药品管理法》相关规定,按照药品特别审批程序,进行应急审评审批,附条件批准上市注册申请。国家药监局要求该疫苗上市许可持有人继续开展相关研究工作,完成附条件的要求,及时提交后续研究结果。
(信息来源:中国医药报)
 
糖尿病肾病新药!拜耳首创药物finerenone在中国申请上市:显著降低肾脏和心血管事件风险
拜耳(Bayer)近日宣布,已向中国国家药品监督管理局(NMPA)药品审评中心(CDE)提交了一份监管申请,寻求批准finerenone(BAY 94-8862),用于治疗慢性肾脏病(CKD)合并2型糖尿病(T2D)的患者。finerenone是一种首创的、非甾体类、选择性盐皮质激素受体拮抗剂(MRA),在III期FIDELIO-DKD研究中已被证实对CKD合并T2D的患者具有积极的肾脏和心血管益处。
2020年11月中旬,拜耳同时向美国FDA和欧盟EMA提交了finerenone的监管申请文件。2021年1月,美国FDA受理了finerenone的新药申请并授予了优先审查。
值得一提的是,finerenone是第一个被证实在患有T2D和CKD的患者中能降低肾脏和心血管事件风险的非甾体类选择性盐皮质激素受体拮抗剂。尽管近年来已取得进展,但许多CKD合并T2D的患者仍在向终末期肾衰竭或过早死亡迈进。finerenone的作用机制与当前的治疗方法不同,如果获得批准,该药可通过直接靶向炎症和纤维化(CKD进展的主要驱动因素)来减缓疾病的进展。
(信息来源:生物谷)
 
康希诺生物重组新冠疫苗Ad5-nCoV获墨西哥紧急使用授权
康希诺生物近日在港交所公告,根据重组新型冠状病毒疫苗(腺病毒5型载体)(Ad5-nCoV)III期临床试验的中期结果,Ad5-nCoV已于2021年2月9日(当地时间)获得墨西哥联邦卫生风险防护委员会的紧急使用授权,用于18岁及以上成人。
(信息来源:证券时报)
 
全球上市
 
世卫组织将阿斯利康新冠疫苗AZD1222纳入紧急使用清单
近日,阿斯利康(AstraZeneca)发布公告称,该公司与牛津大学开发的腺病毒疫苗COVID-19 Vaccine AstraZeneca(前称AZD1222)已被世界卫生组织(WHO)列入紧急使用清单(EUL),用于18岁及以上人群(包括65岁以上老年人群)进行主动免疫,以预防COVID-19。值得一提的是,COVID-19 Vaccine AstraZeneca疫苗可以在常规冷藏条件下(2-8℃/36-46华氏度)储存、运输和处理至少6个月,并在现有的医疗环境下使用。
阿斯利康生产的COVID-19 Vaccine AstraZeneca疫苗以及印度血清研究所(SII)生产的COVISHIELD疫苗(COVID-19 Vaccine AstraZeneca疫苗在印度的商品名)的授权,将使全球能够在COVID-19大流行期间获得这款疫苗。
EUL允许每隔4-12周注射2剂疫苗。临床试验表明,该方案在预防症状性COVID-19方面安全有效,在第二次注射14天后,没有发生严重病例和住院。WHO免疫专家战略咨询小组(SAGE)建议注射间隔为8-12周。此外,他们还建议在新变种(包括南非B1.351变种)流行的国家使用这款疫苗。
阿斯利康已承诺在大流行期间将其COVID-19疫苗提供给尽可能多的国家,而不获取任何利润。2020年6月,该公司宣布与SII签订了一项分许可协议(sub-licencing),向中低收入国家生产和供应多达10亿剂疫苗。
COVID-19 Vaccine AstraZeneca(前称AZD1222)由牛津大学及其剥离的公司Vaccitech共同发明。它使用基于普通感冒病毒(腺病毒)的弱化版本的复制缺陷型黑猩猩病毒载体,该病毒在黑猩猩中引起感染,并包含SARS-CoV-2病毒刺突蛋白的遗传物质。接种疫苗后,会产生表面刺突蛋白,激发免疫系统攻击SARS-CoV-2病毒。
阿斯利康的COVID-19疫苗已经在50多个国家获得了有条件上市许可或紧急使用,现在世卫组织EUL将通过COVAX Facility加速在多达145个国家获得这款疫苗的途径。
(信息来源:生物谷)
 
君实生物:公司合作伙伴礼来制药在研抗体药物获得FDA紧急使用授权,用于治疗新冠肺炎
君实生物公告,近日,美国食品药品监督管理局(简称FDA)批准公司的合作伙伴美国礼来制药公司的在研抗体药物Etesevimab(JS016/LY-CoV016)1,400mg及Bamlanivimab(LY-CoV555)700mg双抗体疗法的紧急使用授权。该疗法被授予用于治疗伴有进展为重度新型冠状病毒肺炎(下称COVID-19)及/或住院风险的12岁及以上轻中度COVID-19患者。患者在确诊COVID-19、并在出现症状后10天内,应该尽快通过单次静脉注射进行Etesevimab和Bamlanivimab双抗体治疗。
(信息来源:界面新闻)
 
心衰重磅消息!美国FDA批准诺华Entresto(诺欣妥):首个治疗射血分数保留心力衰竭(HFpEF)的药物
诺华(Novartis)近日宣布,美国食品和药物管理局(FDA)已批准心衰药物Entresto(中文商品名:诺欣妥,sacubitril/valsartan)扩大适应症:用于射血分数保留的心力衰竭(HFpEF)成人患者,降低心血管死亡和因心衰住院的风险。左心室射血分数(LVEF)低于正常值的患者获益最为明显。
Entresto是一种已被批准治疗射血分数降低的心力衰竭(HFrEF)的重磅药物,通常定义为射血分数<40%。Entresto是第一个也是唯一一个被批准用于治疗指南定义的心力衰竭患者的治疗方法,包括射血分数降低的心力衰竭患者(HFrEF)和射血分数保留的心力衰竭患者(HFpEF)。
Entresto是一种双效血管紧张素受体-脑啡肽酶抑制剂(ARNI),具有独特的作用模式,能够增强心脏的保护性神经内分泌系统(NP系统,钠尿肽系统),同时抑制有害系统(RAAS系统,肾素-血管紧张素-醛固酮系统),被认为能够减少衰竭心脏的应变。Entresto结合了诺华高血压药物代文(Diovan,通用名:valsartan,缬沙坦)和sacubitril,后者是一种脑啡肽酶抑制剂,可阻断威胁负责降血压的2种多肽的作用机制,valsartan则是一种血管紧张素II受体拮抗剂,可改善血管舒张,刺激身体排泄钠和水。
在中国市场,Entresto(诺欣妥)已于2017年7月获批,用于射血分数降低的心力衰竭(HFrEF)成人患者,以降低其心血管死亡和心衰住院的风险。
在2020年,Entresto的全球销售额达到了24.97亿美元,较2019年增长幅度44.7%,该药已成为推动诺华销售增长的一款重要产品。该公司对Entresto的期望是年销售峰值50亿美元。
(信息来源:生物谷)
 
摘取“KRAS”圣杯!安进靶向抗癌药sotorasib获美国FDA优先审查:治疗KRAS G12C突变肺癌
安进(AMGEN)近日宣布,美国食品和药物管理局(FDA)已受理靶向抗癌药sotorasib(AMG 510)的新药申请(NDA)并授予了优先审查,该药是一种KRASG12C抑制剂,用于治疗先前已接受过至少一种系统疗法、经FDA批准的检测方法证实存在KRAS G12C突变、局部晚期或转移性非小细胞肺癌(NSCLC)患者。根据优先审查,sotorasib NDA的《处方药用户收费法》(PDUFA)目标日期为2021年8月16日,较标准审查周期缩短4个月。
sotorasib是第一个进入临床开发的KRAS G12C抑制剂,现在,该药有潜力成为第一个被批准用于治疗携带KRAS G12C突变的晚期NSCLC患者的靶向疗法。
2021年1月底,sotorasib获得了中国国家药品监督管理局(NMPA)药品审评中心(CDE)授予突破性治疗药物资格。这是安进首次在中国提交“突破性治疗药物”认证申请,同时也是与百济神州达成战略合作以来的首个“突破性治疗药物”认证申请。
sotorasib(AMG 510)是成功靶向KRAS并进入人体临床开发的首批小分子抑制剂之一,可靶向抑制携带G12C突变的KRAS蛋白。sotorasib通过将G12C突变KRAS蛋白锁定在一种非激活GDP结合状态来特异性地和不可逆地抑制其促增殖活性。
(信息来源:生物谷)
 
膀胱癌创新疗法!新型靶向免疫毒素Vicineum获美国FDA优先审查,齐鲁制药引进中国开发
齐鲁制药合作伙伴Sesen Bio公司近日宣布,美国食品和药物管理局(FDA)已受理Vicineum(oportuzumab monatox,VB4-845)的生物制品许可申请(BLA)并授予了优先审查,该药用于治疗:高风险、对卡介苗(BCG)无应答的非肌层浸润性膀胱癌(NMIBC)。
Sesen Bio此前预计,如果成功上市,Vicineum的全球年销售峰值将达到10-30亿美元,美国市场预计为4-9亿美元。
2020年7月底,齐鲁制药与Sesen Bio达成一项独家授权协议,获得Vicineum在大中华区(中国大陆、香港、澳门和台湾地区)的独家开发和商业化权利。Vicineum开发用于治疗对卡介苗(BCG)无应答的非肌层浸润性膀胱癌(NMIBC)以及其他类型的癌症。此笔合作交易金额为3500万美元。
Vicineum是下一代抗体药物偶联物(ADC),这是一种局部给药的融合蛋白,是以肿瘤细胞表面的上皮细胞粘附分子(EpCAM)抗原为靶点的人源化scFv免疫毒素,由重组人源化抗EpCAM抗体scFv与假单胞菌外毒素A偶联而成,一旦结合癌细胞表达的EpCAM就会被内化至细胞质中,诱导细胞凋亡。
Vicineum由一个稳定的基因工程肽链构成,以确保外毒素A保持附着状态直至被癌细胞内化,从而降低对健康组织的毒性风险,提高安全性。临床前研究已证实,EpCAM在NMIBC细胞中过度表达,而在正常膀胱细胞中几乎没有表达。
在美国和欧盟,Vicineum均在2005年被授予孤儿药资格、在2018年8月被FDA授予快速通道资格,用于治疗对BCG免疫疗法无效的NMIBC。
(信息来源:生物谷)
 
首个特发性嗜睡症(IH)药物!独特阳离子羟丁酸疗法Xywav(羟丁酸钙镁钾钠)在美国申请新适应症
Jazz制药公司近日宣布,已完成向美国食品和药物管理局(FDA)滚动提交Xywav(羟丁酸钠、钾、镁、钙,JZP-258)口服溶液治疗特发性嗜睡症(Idiopathic Hypersomnia,IH)成人患者的补充新药申请(sNDA)。2020年7月,Xywav获得美国FDA批准,用于治疗7岁及以上发作性睡病(narcolepsy,嗜睡症)患者的猝倒或过度日间嗜睡(EDS)。
如果sNDA获批,Xywav将是美国第一款也是唯一一款被批准治疗IH成人患者的药物。
Xywav是一种羟丁酸盐产品,具有一种独特的阳离子组分(钙镁钾钠),与推荐剂量范围6-9克的羟丁酸钠相比,具有相同的羟丁酸浓度,但可减少92%的钠,或约1000-1500mg/夜。虽然Xywav的确切作用机制尚不清楚,但Xywav对猝倒和EDS的治疗作用被认为是通过睡眠时对去甲肾上腺素能和多巴胺能神经元以及丘脑皮质神经元的GABAB作用所介导的。
(信息来源:生物谷)
 
新冠疫苗捷报!世卫组织将阿斯利康AZD1222纳入紧急使用清单
近日,阿斯利康(AstraZeneca)发布公告称,该公司与牛津大学开发的腺病毒疫苗COVID-19 Vaccine AstraZeneca(前称AZD1222)已被世界卫生组织(WHO)列入紧急使用清单(EUL),用于18岁及以上人群(包括65岁以上老年人群)进行主动免疫,以预防COVID-19。值得一提的是,COVID-19 Vaccine AstraZeneca疫苗可以在常规冷藏条件下(2-8℃/36-46华氏度)储存、运输和处理至少6个月,并在现有的医疗环境下使用。
阿斯利康生产的COVID-19 Vaccine AstraZeneca疫苗以及印度血清研究所(SII)生产的COVISHIELD疫苗(COVID-19 Vaccine AstraZeneca疫苗在印度的商品名)的授权,将使全球能够在COVID-19大流行期间获得这款疫苗。
阿斯利康已承诺在大流行期间将其COVID-19疫苗提供给尽可能多的国家,而不获取任何利润。2020年6月,该公司宣布与SII签订了一项分许可协议(sub-licencing),向中低收入国家生产和供应多达10亿剂疫苗。
(信息来源:生物谷)
 
上市30年12个适应症!美国FDA批准艾伯维肉毒素Botox(保妥适):治疗儿童神经源性逼尿肌过度活动症
艾伯维(AbbVie)近日宣布,美国食品和药物管理局(FDA)已批准Botox(保妥适,通用名:onabotulinumtoxinA,肉毒杆菌毒素A),用于治疗年龄≥5岁、对抗胆碱能药物应答不足或不耐受的儿科患者,治疗与神经疾病相关的逼尿肌(膀胱肌)过度活动症。这一里程碑标志着Botox在美国获批的第12个治疗适应症。
值得一提的是,Botox是第一种也是唯一一种被批准用于治疗神经源性逼尿肌过度活动症儿童患者的神经毒素。现在,对于抗胆碱能药物应答不足的神经源性逼尿肌过度活动症儿童患者,拥有了一种在手术干预前使用的新治疗选择。
Botox(保妥适)由艾尔建(已被艾伯维收购)研制,该药的主成分为高度纯化的A型肉毒杆菌毒素,是一种神经传导的阻断剂,用以治疗过度活跃的肌肉。Botox最早于1989年获批,用于治疗脸痉挛和斜视,2000年批准用于颈部肌张力障碍,之后进一步拓展到美容领域,包括除皱、瘦脸、消除眉间纹和鱼尾纹等。近些年,Botox还被批准治疗上肢痉挛、慢性偏头痛、神经性尿失禁、膀胱过度活动症、痉挛和严重腋下出汗(腋下多汗症)等多种适应症。
(信息来源:生物谷)
 
慢性炎症性脱髓鞘性多发性神经病(CIDP)新药!美国FDA批准辉瑞Panzyga(注射用人类免疫球蛋白)
辉瑞(Pfizer)近日宣布,美国食品和药物管理局(FDA)已批准Panzyga(静脉注射用人类免疫球蛋白,10%液体制剂)的一份补充生物制品许可申请(sBLA),用于治疗慢性炎性脱髓鞘性多发性神经病(CIDP)成人患者。CIDP是一种罕见的自身免疫介导多发性神经病变,静脉给药免疫球蛋白(IVIg)是CIDP患者最常见的一线治疗药物。
值得一提的是,Panzyga是唯一一款拥有2种FDA批准的CIDP维持给药方案的IVIg,将帮助满足患者的临床需求。Panzyga也可以以12毫克/千克/分钟的输注速率给药。
Panzyga是一种10%的人类正常免疫球蛋白溶液,通过静脉给药。在美国,Panzyga于2018年获得批准:(1)用于≥2岁患者,治疗原发性免疫缺陷症(PI);(2)用于成人患者,治疗慢性免疫性血小板减少症(cITP)。
辉瑞与Octapharma AG制药公司签订了一项许可协议,根据该协议,辉瑞被授予在美国销售和商业化Panzyga的权利。Octapharma AG保留在美国境外的全球市场商业化该产品的独家权利。
(信息来源:生物谷)
 
美国FDA授予君实生物/礼来双抗体疗法etesevimab/bamlanivimab紧急使用授权(EUA)
近日,君实生物(TopAlliance Biosciences)发布公告称,其全球合作伙伴礼来制药(Eli Lilly)宣布,美国食品药品监督管理局(FDA)已批准其在研中和抗体药物etesevimab(JS016或LY-CoV016)1400mg和bamlanivimab(LY-CoV555)700mg双抗体疗法的紧急使用授权(EUA)。该疗法被授予用于治疗伴有进展为重度COVID-19和/或住院风险的12岁及以上轻中度COVID-19患者。
Bamlanivimab已在多个国家获得授权,同时etesevimab和bamlanivimab双抗体疗法目前也在美国和意大利获得授权。
etesevimab(JS016或LY-CoV016)是一种重组全人源单克隆中和抗体,以高亲和力特异性结合SARS-CoV-2表面刺突蛋白受体结合域,并能有效阻断病毒与宿主细胞表面受体ACE2的结合。研发团队在天然的人类IgG1抗体中引入了点突变以去除组织损伤等不良效应。一项在恒河猴中进行的新冠病毒攻毒试验结果显示,etesevimab在预防及治疗新冠病毒感染方面均具有良好疗效。
bamlanivimab(LY-CoV555)是一种针对SARS-CoV-2棘突蛋白的强效、中和性IgG1单克隆抗体。其研发旨在阻止病毒附着和进入人体细胞,从而中和病毒,潜在地预防和治疗COVID-19。bamlanivimab源自于礼来与AbCellera开发抗体疗法从而预防和治疗COVID-19的研究合作。在AbCellera发现并由国立过敏和传染病研究所(NIAID)疫苗研究中心的科学家们进行测试之后,礼来的科学家们在不到3个月的时间里迅速开发了这款抗体,该抗体是从美国第一批COVID-19康复患者身上采集的一份血液样本中鉴定出来的。
(信息来源:生物谷)
 
全球首个化疗骨髓保护预防性疗法获批!先声药业拥有中国权益
2月13日,G1 Therapeutics公司宣布其主打产品Trilaciclib(商品名:COSELA)获得美国FDA批准,用于预防扩散期小细胞肺癌成人患者因铂类╱依托泊苷方案或拓扑替康方案化学治疗导致的骨髓抑制。
据悉,Trilaciclib是由G1公司发现并开发的一款“First-in-Class”小分子短效CDK 4/6抑制剂,是一种全面的骨髓保护剂,曾获FDA授予的优先审评资格和突破性疗法认定。Trilaciclib获批上市意味着其是全球首个及唯一在化疗期间预防性给药以保护骨髓和免疫系统功能的产品。
2020年6月,G1公司与勃林格殷格翰签订了合作协议,在美国等市场销售Trilaciclib。8月,先声药业与G1公司达成独家许可协议,获得了Trilaciclib在大中华地区所有适应症的开发和商业化权益,并将参与其在全球的临床试验。据中国国家药监局药品审评中心(CDE)网站公示,先声和G1 Therapeutics联合申报的Trilaciclib用于高骨髓毒性化疗方案的实体瘤相关临床试验申请已于今年1月获得批准。
(信息来源:新浪医药)
 
基底细胞癌(BCC)首个免疫疗法!赛诺菲/再生元抗PD-1疗法Libtayo获美国FDA批准
赛诺菲(Sanofi)与合作伙伴再生元(Regeneron)近日联合宣布,美国食品和药物管理局(FDA)已批准抗PD-1疗法Libtayo(cemiplimab),用于治疗先前已接受过一种hedgehog通路抑制剂(HHI)治疗或不适合该类药物治疗的晚期基底细胞癌(BCC)患者。值得一提的是,Libtayo是第一个被批准用于治疗BCC的免疫疗法,其中:治疗局部晚期BCC患者为完全批准,治疗转移性BCC患者为加速批准。
现在,Libtayo在美国被批准用于治疗2种最常见的皮肤癌晚期患者。2018年9月,Libtayo获得美国FDA批准,成为首个获批治疗晚期皮肤鳞状细胞(CSCC)的药物,该药具体适应症为:用于治疗转移性CSCC患者,以及用于治疗不适合根治性手术或根治性放疗的局部晚期CSCC患者。
在美国、欧盟和其他国家,Libtayo已被批准用于不适合根治性手术或根治性放疗的转移性或局部晚期皮肤鳞状细胞癌(CSCC)成人患者的治疗。Libtayo采用再生元专利化的Velocimmune技术平台创造并优化,目前正在再生元与赛诺菲的全球合作协议框架下进行联合开发,用于多种类型癌症的治疗。Libtayo的广泛临床项目集中在难治癌症上,包括皮肤癌、宫颈癌、实体瘤和血液癌症。
除了CSCC和BCC,Libtayo治疗非小细胞肺癌(NSCLC)正在接受美国FDA的审查,预计在2月底获得审查结果。
(信息来源:生物谷)
 
突破性降脂疗法!再生元Evkeeza获美国FDA批准:治疗纯合子家族性高胆固醇血症
再生元(Regeneron)近日宣布,美国食品和药物管理局(FDA)已批准Evkeeza(evinacumab-dgnb),作为其他降脂疗法的辅助疗法,用于治疗年龄≥12岁纯合子家族性高胆固醇血症(HoFH)儿童和成人患者。
Evkeeza是治疗HoFH的一种变革性新疗法,具有独特的作用机制,该药是美国FDA批准的第一种靶向结合并阻断血管生成素样蛋白3(ANGPTL3)功能的治疗方法,ANGPTL3是一种在脂质代谢中起着关键作用的蛋白质。
Evkeeza可结合并阻断ANGPTL3的功能,是同类中第一个在治疗HoFH患者方面显示出疗效的药物,包括低密度脂蛋白(LDL)受体功能很少或没有的患者。
(信息来源:生物谷)
 
 
 


科技研发
 
首个眼科双特异性抗体!罗氏faricimab治疗DME和nAMD 3期临床达终点
罗氏(Roche)近日公布了评估双特异性抗体faricimab治疗糖尿病黄斑水肿(DME)和新生血管性或“湿性”年龄相关性黄斑变性(nAMD)4项全球3期研究的详细结果。治疗DME的2项研究(YOSEMITE和RHINE)、治疗nAMD的2项研究(TENAYA和LUCERNE)均达到了主要终点。
4项3期研究的详细结果已在2021年2月13日举行的第18届美国“血管生成、渗出和变性”年会(Angiogenesis, Exudation, and Degeneration 2021)上公布。所有4项研究的结果都将提交给世界各地监管机构,包括美国食品和药物管理局(FDA)和欧洲药品管理局(EMA),以考虑监管部门批准faricimab用于治疗DME和nAMD。
faricimab是首个专门为眼睛设计的双特异性抗体。与目前抑制VEGF通路的DME和nAMD治疗方法不同,faricimab靶向2种不同的途径——通过血管生成素-2(Ang-2)和血管内皮生长因子A(VEGF-A),这2种途径可驱动多种视网膜疾病,包括nAMD和DME。Ang-2和VEGF-A通过破坏血管稳定性、导致新的渗漏血管形成、并增加炎症反应,从而导致视力下降。通过同时阻断这2条途径,faricimab旨在稳定血管,并比单独抑制任何一种途径更能减少炎症和渗漏。这可能比单用抗VEGF疗法更能改善视力,进而减少所需的眼部注射频率。
(信息来源:生物谷)
 
抗病毒新药!武田maribavir 3期临床成功:将重新定义移植受者巨细胞病毒(CMV)感染/疾病治疗
武田制药(Takeda)近日在2021年移植与细胞治疗(TCT)会议上宣布了TAK-620-303(SOLSTICE,NCT02931539)试验的最新3期数据。该研究在难治性、有或无耐药性(R/R)的巨细胞病毒(CMV)感染/疾病的移植受者中开展,将在研抗病毒药物TAK-620(maribavir)与常规抗病毒药物(研究人员指定的治疗[IAT],以下一种或多种药物的组合:更昔洛韦[ganciclovir]、缬更昔洛韦[valganciclovir]、膦甲酸[foscarnet]、西多福韦[cidofovir])进行了对比。该研究的主要终点是治疗第8周(治疗期结束)确认的CMV病毒血症清除率,关键次要终点是CMV清除率和症状控制维持至第16周。
结果显示,maribavir与常规抗病毒治疗(IAT)相比疗效具有优越性,达到了研究的主要终点和关键次要终点。此外,maribavir与常规抗病毒治疗相比,治疗相关毒性更低。
maribavir是一种口服生物可利用的抗巨细胞病毒(CMV)化合物,是目前唯一一种处于3期临床开发、在实体器官移植(SOT)或造血细胞移植(HCT)中用于治疗移植后患者CMV感染/疾病的抗病毒药物。在中国,maribavir于2020年4月获得临床试验默示许可,开发适应症为:用于治疗巨细胞病毒(CMV)感染或疾病。
maribavir属于名为苯并咪唑核苷的一类药物,可靶向抑制CMV的UL97蛋白激酶,从而潜在影响CMV复制的几个关键过程,包括病毒DNA复制、病毒基因表达、衣壳化以及成熟衣壳从受感染细胞的细胞核中逃逸。
(信息来源:生物谷)
 
 
 


市场分析
 
中药价格普遍上涨
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中药材价格普遍上涨
2020年以来中药材价格普遍上涨,四季度后价格涨幅更是出现加速态势。
根据药通网大数据监测,2021年1月涨价的品种有128种。其中,涨幅较大的有王不留行,从6.5元涨至12元,涨幅达84.6%;其次是天仙子(北)和水红花子,分别从30元涨至50元,15元涨至25元;莲须(山东)从140元涨至220元,白药子从18元涨至27元。
此外,涨幅在山银花、紫霄花、莲须(无硫)和血竭也是价格涨幅较高的品种。山银花从100元涨至140元,紫霄花从1000元涨至1400元,莲须从150元涨至220元,血竭从270元涨至400元。
其实早在去年12月份,央视财经频道就曾报道过中药材涨价问题。据报道,在广州市清平中药材市场,有中药材批发商表示其经营的药材当中,2020年四季度几乎所有品种都在涨价。对于中药材价格上涨的原因,不少商家认为,雨水偏多是价格上涨的重要原因之一。
据央视财经报道,广东肇庆的一家中药材加工企业负责人也表示,由于2020年降水偏多,中药材普遍收成不如往年,从而导致货源紧张,价格自然水涨船高。该企业生产的广藿香干品的价格已由2019年底的15000元左右/吨,到2020年底涨到了38000元左右/吨,翻了足足一倍有多。
此外,业内普遍认为,新冠疫情使得部分中药材进口受阻,无形中也推高了相关中药材品种的价格。据天地云图药材大数据工作室对76种进口类药材数据统计分析显示,2010-2019年,国内中药材进口量年均增长3.23%,但受疫情影响,2020年中药材预计进口量下降28.07%,约为10.18万吨,为近15年来最低值。
不过,中药材市场品种众多,有涨就有跌。有分析显示,目前也有一些中药材的价格是持续走低的。主要有三种:一是家种生产过热的品种,占跌价品种70%以上,如吴茱萸、百合、花椒、薏苡仁、西红花、白及等;二是需求萎缩的品种,如辣木籽、铁皮石斛、地丁等;三是旧库存量过大品种,如山茱萸、野菊花、牡丹皮、白芍等。
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中药材质量正在向好
除了价格,有关中药的质量问题也是全社会高度关注的话题。
以往,中药饮片成为了国家以及各省不合格药品名单中的常客,有些甚至整份名单都是中药饮片。这些被查不合格的中药饮片中,不乏来源一些知名大企业的品种。近年来,在有关部门的严格监管下,中药整体质量有了明显的提高。
2020年12月30日起,2020版药典已正式实施,其中,对中药要求33种禁用农药不得检出,中药企业将面临重金属、农残的检验的高标准要求。随着新药典的实施,医药行业尤其是中药产业,将迎来一轮重大变革,中药质量有望得到进一步提升。
中药材行业资深人士月下独酌近期的文章《新版药典下,这一市场需求暴涨》也提到,2020版药典执行以后,在中药材、中药饮片农残检项合格率方面,多家第三方检测平台透露的信息数字较为接近,据反馈,就近一段时间检测情况来看,相关植物类药材及中药饮片农残超标现象并非过去所担心的那样严重,合格率差不多能达到90%左右。
随着新版药典对中药材、中药饮片提出了更高的要求,将快速淘汰掉相当一部分不合格的中药材,企业也将更加重视对原料来源的把控。
业内人士普遍认为,短期来看,新药典的实施,可能会刺激中药材价格的上涨,但从长远来看,更严格的质量标准,无疑将规范整个中药材市场更加健康地发展。
除了符合药典标准的药材价格有望继续上升,以下几类中药材的价格在2021年也有望持续走高,如种植面积调减且原价格不高的药材、易受灾害减产的药材、野生药材等。
(信息来源:赛柏蓝)
 
国内单抗药物市场蓄势待发
抗体药物属于生物药,是利用分子生物学的生物技术生产的药品,通过人工基因重组后植入动物细胞中,把细胞当作工厂或者生物反应器来培养。生物药的分子量远大于化学药,结构更加复杂易变,生物药对生产条件的要求比化学药更为严格,临床前和临床阶段的研发成本也更高。
抗体药物主要包括单克隆抗体(以下简称单抗)药物、ADC(Antibody-Drug Conjugates,抗体药物偶联物)、双特异性抗体药物、Fc融合蛋白药物等。作为抗体药物的重要分支,近年来单抗药物越来越受到药企的青睐。
单抗是由单一B细胞克隆产生的高度均一、仅针对某一特定抗原表达的抗体,具有纯度高、专一性好、重复性好且能持续无限量供应等优点。单抗通过与细胞表面的配体或受体结合,可抑制配体与其特定受体结合,阻断目标信号路径并防止下游效应,如炎症级联反应的激活。单抗根据免疫原性分为鼠源单抗、人鼠嵌合单抗、人源化单抗以及全人源化单抗。
■2023年全球市场有望达到2356亿美元
单抗药物是全球生物药市场最大的类别。据统计,2018年全球最畅销的10种药物中,有9种是生物药,其中包括7种单抗药物和2种融合蛋白药物。这9种生物药的销售总额为769亿美元,占2018年十大畅销药物总销售额的88.80%。
随着全球医疗需求的不断增长,更多的单抗药物将被研发出来,预计全球单抗药物市场销售额在2023年将增至2356亿美元,20182023年的年复合增长率为10.2%;预计到2030年,单抗药物市场销售额将增长至3280亿美元,20232030年的年复合增长率为4.8%。
■我国单抗药物市场潜力巨大
我国的单抗药物市场还处于起步阶段,很多已经在欧美上市的单抗药物尚未在我国获批。2018年我国单抗药物市场仅占总生物药市场的6.1%,种类较少、覆盖率较低。从2017年开始,国家医疗保险单抗药物覆盖显著扩大,在2020年12月底的国家医保谈判中,众多单抗药物进入国家医保,这将进一步促进我国单抗药物市场扩大。预计到2023年,我国单抗药物市场将增至1565亿元,到2030年我国单抗药物市场规模有望达到3678亿元。
PD-(L)1是近年来最热门的免疫疗法靶点之一,作为一种肿瘤免疫治疗创新药,PD-(L)1单抗与手术、放化疗和靶向药不同,其作用对象不是杀死癌细胞,而是通过激活人体免疫细胞来消灭癌细胞。
截至目前,我国已上市8个PD-1/PD-L1单抗药物,进口和国产各有4个。其中,阿替利珠单抗、度伐利尤单抗为PD-L1单抗,其余6个为PD-1单抗。在2020年底的国家医保谈判中,君实生物的特瑞普利单抗、百济神州的替雷利珠单抗以及恒瑞医药的卡瑞利珠单抗均谈判成功被纳入国家医保,这将大大减轻患者的经济负担。
从目前全球抗体类药物在研进度来看,传统单抗药物仍为主力,ADC(抗体偶联药物)和双特异性抗体药物研发比例也在增加。2019~2020年美国FDA批准上市了4款ADC药物,集中在HER2、EGFR、TROP-2等靶点,我国的ADC新药研发更多选择了HER2靶点。
预计未来三年,国内单抗药物市场将快速发展,主要基于以下原因:单抗药物适应症持续拓展,将迅速扩展到哮喘、感染、心血管等诸多领域,并有持续扩展到更多领域的趋势;新药上市速度越来越快,国内单抗药物研发进入收获期,加上政策支持,审批速度加快,新药上市速度明显加快;更多单抗药物入选国家医保谈判目录,2017年36个药品通过价格谈判进入医保目录,其中12个为生物药(6个为单抗药物);重磅单抗药物专利逐渐过期等。
可以看出,我国单抗药物市场潜力巨大,随着国家医保政策支持力度加大,未来我国生物药,尤其是单抗药物将会迎来更大的发展,期待更多的国产单抗药物研发上市,造福广大患者。
(信息来源:中国医药报)
 
2020年全球制药巨头自身免疫疾病业务排名TOP10
2020年,新冠疫情对各个行业都产生了冲击,制药业也不例外。不过从跨国药企公布的财报来看,更多的企业仍然实现增长。对于一些通常需要长期用药的自身免疫疾病,包括红斑狼疮、银屑病、关节炎、多发性硬化症等,多数创新产品在2020年同样实现了亮眼的增长。本文根据跨国药企已经公布的2020年财报对该疾病领域的玩家做一简单汇总分析,供大家参考。
本文纳入分析的产品主要针对创新性药物,干扰素、环孢素等非专利产品且已经存在较多仿制产品的品种不再纳入考虑,而对于阿达木单抗仿制药则仍进行汇总统计。
NO.10 优时比
UCB在自身免疫疾病领域仅上市一款药物Cimzia(培塞利珠单抗,certolizumab pegol),用于治疗类风湿关节炎、斑块状银屑病、银屑病关节炎等多种自身免疫类疾病。UCB在2019年凭借培塞利珠单抗超17亿欧元的销售收入已经挺进自免领域TOP10,2020年得益于美国新适应带来的增量,培塞利珠单抗的销售额将进一步增加,上半年已经达到8.42亿欧元,超过2019年同期水平。培塞利珠单抗2020年销售额预计超过19亿欧元。
UCB临床管线中的bimekizumab同样值得期待。Bimekizumab是一种人源化IgG1单抗,能够结合IL-17A和IL-17F的相似位点,同时抑制IL-17A和IL-17F,这种独特的作用机制相比于其他anti-IL-17A药物显示更好的疗效。在中重度斑块状银屑病的临床研究中,bimekizumab证明优于乌司奴单抗、司库奇尤单抗和阿达木单抗,也正是基于这些临床研究,UCB已经向FDA和EMA递交了Bimekizumab的上市申请,用于治疗中重度斑块状银屑病。
NO.9 礼来
礼来的传统优势业务并非自身免疫疾病,但是近年来在这个领域的影响力持续增强,2020年2月以大约11亿美元完成了对Dermira的收购,获得用于治疗中重度特应性皮炎的anti-IL-13单抗药物lebrikizumab,让其进一步扩大了自己的免疫学产品储备。在后期产品中,IL-23单抗mirikizumab在斑块状银屑病中显示出优于司库奇尤单抗的治疗潜力,加上正在开发的克罗恩病和溃疡性结肠炎适应症,可以进一步帮助礼来扩大自身免疫领域的影响。
2020年,礼来在自身免疫疾病领域的收入主要由IL-17A单抗Taltz(依奇珠单抗)和JAK抑制剂Olumiant(巴瑞替尼)贡献,合计达到24.27亿美元。
NO.8 百时美施贵宝
自身免疫疾病领域原本也不是BMS的优势业务,在其2020年销售额超10亿美元的8个重磅炸弹产品队列中,肿瘤产品占据6席,包括大名鼎鼎的O药、Y药、来那度胺、泊马度胺和白蛋白紫杉醇等。Orencia(阿巴西普)一款产品支撑了BMS在自身免疫领域的地位,2020年销售额达到31.57亿美元,2020年3月获批用于治疗多发性硬化的新一代高选择性S1PR1/5抑制剂Zeposia(奥扎莫德),仅贡献了0.12亿美元。
在BMS的后期产品管线中,自免领域最受关注的药物当属Tyk2抑制剂Deucravacitinib(BMS-986165),针对斑块状银屑病的研究已经进展至III期临床,此外,也在进行系统性红斑狼疮、银屑病关节炎、狼疮性肾炎、克罗恩病等多项适应症。
传统的JAK抑制剂作用于激酶催化位点,很难对单个亚型实现高选择性。BMS的策略是针对TYK2的假激酶结构域,开发了高选择性的TYK2抑制剂Deucravacitinib,这是第一个作用于假激酶结构域的药物。Deucravacitinib与其他已知JAK抑制剂都不相同,JAK1抑制剂由于介导IL-6信号,通常有血脂异常的不良反应,Deucravacitinib则不影响血脂。拥有安全性优势的Deucravacitinib同时也有口服给药的优势,并且在有效性方面也有不俗表现,在两项III期研究中均优于Otezla(阿普斯特)。据分析师预测,Deucravacitinib上市之后有望为BMS带来超过20亿美元的收入。
NO.7 辉瑞
2020年,辉瑞凭借Xeljanz(托法替布)、Enbrel(依那西普)和Inflectra/Remsima(英夫利昔单抗)在自免领域共收入44.46亿美元。
然而,辉瑞在自免领域并非一路坦途,或将面临更多挑战。首先,Enbrel(依那西普)面临生物类似药的持续竞争,可能会对Enbrel的销售产生长期不利影响,2020年Enbrel(依那西普)的全球销售额下降21%;相反,辉瑞的英夫利昔生物类似药并未实现明显增量,连续三年徘徊在6.5亿左右。其次,Xeljanz(托法替布)作为辉瑞自免领域的重要产品,销售额增长9%,虽然达到近25亿美元,然而其安全性问题再次显示,在2021年初,托法替布未达到较TNFi(肿瘤坏死因子抑制剂)的安全性优势终点,引起FDA关注并修改产品警告。
当然,在2021年,辉瑞有望迎来另外一款JAK1抑制剂Abrocitinib在美国和欧盟的上市批准,虽然Abrocitinib在12岁及以上患者治疗中重度特应性皮炎患者中具有显著治疗优势,但作为同类的JAK1抑制剂,其安全性问题仍不能轻视。
NO.6 赛诺菲
Dupixent(度普利尤单抗)已然成了赛诺菲的当家“大哥”,2020年销售收入达到35.34亿欧元,高出第二名产品近10亿欧元。Aubagio(特立氟胺)作为多发性硬化症用药,2020年实现20.45亿欧元收入,加上Lemtrada(阿伦单抗)和Kevzara(sarilumab),赛诺菲在自免领域销售收入达到59.28亿欧元。
度普利尤单抗由再生元和赛诺菲联合开发,能选择性的抑制关键信号通路IL-4和IL-13,阻断Th2型炎症通路,降低Th2型炎症的病理性反应,从机制上治疗Th2型炎症相关疾病。严格来说,度普利尤单抗已经获批特应性皮炎、哮喘和慢性鼻-鼻窦炎伴鼻息肉的三项适应症,难以区分度普利尤单抗在自免领域的绝对贡献,但也不妨纳入分析。
预计Dupixent(度普利尤单抗)的增速仍将持续,因此,不仅是自免领域,赛诺菲的整体业绩增长都将由Dupixent推动。根据赛诺菲2020财报,销售额超过10亿欧元的产品中,只有自免领域的Dupixent和Aubagio两个产品得益于需求增长和价格上涨实现正增长,但是Aubagio在2020年收入微弱增长了2%。赛诺菲是近2年收到仿制药冲击最厉害的制药巨头之一,但是其管线中临床后期的产品乏善可陈,BTK抑制剂Tolebrutinib在转战多发性硬化症的战场上显现了一定优势,加上IL-17A/F纳米抗体,是赛诺菲的未来希望。
NO.5 安进
安进在自免领域的收入主要来源于Enbrel(依那西普)、Otezla(阿普斯特)、阿达木单抗生物类似药Amgevita,三款药物合计为安进贡献75.22亿美元。
以134亿美元从新基收购的银屑病药物Otezla(阿普斯特)在2020年为安进带来近22亿美元销售收入。Otezla是目前治疗中度至重度斑块状牛皮癣和牛皮癣关节炎的唯一口服、非生物疗法的创新药物,预计Otezla的收入将继续增加,到2023年或将超过30亿美元。Otezla最大的优势是其安全性,这一点可能会受到Deucravacitinib的挑战。
阿达木单抗生物类似药Amgevita在2020年实现54%的增长,贡献3.31亿美元,这一增长趋势随着原研专利保护的结束有望继续增大;另一方面,生物类似药乌司奴单抗在上市之后,也将继续扩大安进在自免领域的收入。创新药方面,虽然安进和阿斯利康在加速推进Tezepelumab哮喘方面的应用,并取得积极结果,不过作为一种潜在靶向TSLP的FIC药物,Tezepelumab也有望为安进在自免领域提供助力,毕竟TSLP位于多个炎症信号通路的上游,特应性皮炎的适应症已经进展到临床II期。
NO.4 罗氏
2020年,罗氏在自免领域的4款创新药物共计收入101.05亿瑞士法郎。Ocrevus(奥瑞珠单抗,ocrelizumab)和Actemra/RoActemra(托珠单抗)的贡献较大,合计带来约72亿瑞士法郎的收入。
Ocrevus是一种CD20单抗,是第一个在临床中证明对原发进展型多发性硬化症(PPMS)有显著疗效的药物,已经获批在RRMS和PPMS两种类型的多发性硬化症中使用,相比于利妥昔单抗,Ocrevus的ADCC增强了2-5倍,CDC降低了3-5倍,能够更有效地结合FcγRIIIa低亲和力突变体(第158位表达FF/FV)。Ocrevus的另一个优势,在完成起始负荷给药后仅需每6个月注射1次,极大提高了患者依从性,尽管疫情对在医院完成注射给药造成了影响,但Ocrevus仍实现了24%的增长,达到43.26亿瑞士法郎。
托珠单抗2020年实现32%的增长,虽然在新冠肺炎中的未获得广泛批准使用,但在早期的治疗中被多国指南推荐用于治疗重症COVID-19患者,也是继地塞米松之后,第二款在大型临床试验中证实能够降低新冠死亡率的药物,收入达到28.58亿瑞士法郎。
除奥瑞珠单抗和托珠单抗之外,罗氏在自免领域的Xolair(奥马珠单抗)和Rituxan(利妥昔单抗)也实现近30亿瑞士法郎的收入。不过,Rituxan(利妥昔单抗)受生物类似药的冲击,2020年销售收入下降超过60%,自免领域下降32%,收入10.17亿瑞士法郎。
NO.3 诺华
诺华是自身免疫疾病业务TOP10企业中产品数量最多的一家,销售额也达到了111.18亿美元,其中,Cosentyx(司库奇尤单抗)和Gilenya(芬戈莫德)共计达到了70亿美元的收入。Cosentyx(司库奇尤单抗)是诺华营收最高的药物,2020年销售收入增长13.0%,达到39.95亿美元。Gilenya也将迎来仿制药的竞争,销售额已经连续3年呈现下降趋势,2020年销售额再次下降7%,不过仍达到30亿美元。
诺华不但布局了较多的自免领域创新药物,生物类似药也有产品已经上市,阿达木单抗类似药Hyrimoz 已经在欧盟和美国获得批准。在临床后期管线中,诺华的IgE单抗药物Ligelizumab在与Xolair(奥马珠单抗)的对照研究中显示了优势潜力,并在近期获得FDA授予的慢性自发性荨麻疹(CSU)突破性疗法资格。
NO.2 强生
尽管遭受生物类似药冲击和专利悬崖的危险,强生的自身免疫疾病业务在Remicade(英夫利昔单抗)、Stelara(乌司奴单抗)、Simponi/Simponi Aria(戈利木单抗)和Tremfya(guselkumab)的推动下,2020年收入仍然达到了150.44亿美元。
Stelara(乌司奴单抗)市场表现异常强悍,2020年销售额创下新高,达到77.07亿美元,未来2-3年将面临专利过期的危险,好在尚无生物类似药上市申报,增长趋势或可持续。Remicade(英夫利昔单抗)已经遭受市场生物类似药的冲击,销售额从峰值的70亿美元下滑到37亿美元,不过,新产品Tremfya(古赛奇尤单抗)快速成长为重磅炸弹,2020年再次实现33%的增长,达到13.47亿美元。
NO.1 艾伯维
2020年,艾伯维再次蝉联自免领域营收TOP1,销售收入达到221.53亿美元。艾伯维采取涨价和阻止生物类似药上市的双重策略,使Humira(阿达木单抗)在2020年再次实现正增长,回归198.32亿美元,再次触及200亿门槛。Skyrizi(瑞莎珠单抗,risankizumab )和Rinvoq(乌帕替尼,upadacitinib)同样增涨迅猛,合计贡献23.2亿美元。
多年来,艾伯维在这一领域的优势一直是依赖Humira(阿达木单抗)。虽然在全球市场已经面临生物类似药的吞噬,但在美国市场,通过专利和解,Humira的独占优势仍将持续至2023年,已经有机构预测Humira的2021年销售额会超过200亿美元。从2003年上市到2020年6月底,Humira已经实现了1658亿美元的销售额。
Skyrizi在2020年实现15.90亿美元的销售收入,Rinvoq在过去一年也实现超越100%的大比例增长,2020年达到7.31亿美元,乌帕替尼/甲氨蝶呤也是第一个在批准剂量下头对头证明优于阿达木单抗/甲氨蝶呤的类风湿性关节炎疗法。除此之外,艾伯维通过多种形式在自免领域布局了包括ABBV-599、Elsubrutinib、BI 655064、ABBV-3373、ABBV-154等多款药物。可以预见,自免领域其他药物想要重现Humira级别的成功和辉煌还是有比较大的难度,通过打多个药物的组合牌来维持竞争力不失为一个策略。
(信息来源:医药魔方)
 
浅谈药物共晶制备技术
1引言
新药项目早期研发阶段需要对化合物分子进行筛选,并应对其物理性质、生物性质、生产可行性等进行全面评估。化合物性质认知的缺失将给后期研发带来巨大挑战,甚至存在变更候选化合物的风险。API不同的固态形式(Solidform),如晶型、无定形、溶剂化物、盐型与共晶,在理化性质、机械性能、化学稳定性、生物利用度与工艺可行性等方面存在差异。因此API固态形式的筛选与临床用药化合物分子的锁定是新药研发的重要一环。
API可形成两类固态形式,即结晶态与无定形。结晶态包括多晶型、溶剂化物、盐型与共晶。其中多晶型晶胞中仅包含API分子。溶剂化物、盐型与共晶晶胞中除API分子外均引入外来分子。API固态形式分类如图1所示。无定形比结晶态具有更高的自由能与更强的分子活性,因此具有较好的溶解性。但较高的自由能使无定形稳定性差,高温或长时间保存有转变为结晶态的趋势。因此API分子常选择结晶态进行开发。
化合物内部分子或原子在晶格空间的排列方式和填充形式的不同形成多晶型。有机物普遍存在多晶型现象。多晶型在熔点、密度、晶体形貌(晶习或晶癖)、吸湿性、稳定性、溶解性、溶出度等方面存在差异,进而体现不同的生物利用度。因此高效的筛选化合物的潜在晶型对临床供药分子的选择具有战略性意义。
若结晶过程中溶剂分子进入晶胞与化合物分子键合,则形成溶剂化物。晶胞中存在的溶剂分子影响分子间作用力,从而改变溶剂化物的理化性质。溶剂化物稳定性较差,在干燥或储存过程中易失去溶剂分子转变为无定形或其他晶型,从而理化性质发生变化。
可电离的API分子(阳离子与阴离子)与反离子通过离子键结合形成药物盐型。盐型是API改性的常用手段,据统计约50%药物的申报晶型均是盐型。然而不可电离的化合物分子无法成盐,需与配体分子形成共晶。EMA对共晶的定义为两种或多种组分在晶胞中以一定的化学计量比通过非离子键结合而成的均相晶体。API与配体可为酸、碱或中性化合物。对于离子化合物,API与配体以非离子键结合则可形成共晶。FDA运用API与配体的解离常数的差值ΔpKa对盐型与共晶进行区分。即当ΔpKa<1时,形成共晶。若ΔpKa>2.7至3,形成盐型的可能性更高。可采用单晶衍射、拉曼光谱与核磁共振等有效的检测方法对盐型与共晶进行区分。需指出盐型与共晶同样存在多晶型与溶剂化物现象。但相比于API分子本身更为少见。一般共晶的溶解性高于API多晶型而具有较好的溶出与生物利用度。因此共晶是提高BSC Ⅱ类与Ⅳ类化合物溶解性的有效方法。下面从共晶制备技术、共晶筛选方法以及共晶生产工艺三个方面进行详细介绍。
2共晶制备技术
共晶制备方法直接影响成品含量、晶型、粒度分布与晶体形貌等理化性质。应充分了解API、配体与共晶的溶解性与热稳定性,综合考虑制备方法的能耗、单位产量、工艺放大可行性与调控性等,选择最优方法进行开发。按照方法中是否有溶剂参与,将共晶制备技术分为溶剂依赖型与无溶剂型。溶剂依赖型为传统共晶制备方法,广泛应于共晶筛选与不同规模的批生产。无溶剂共晶制备技术秉承绿色化工的原则,制备过程中不需要溶剂的参与,减小溶剂化物生成的可能性。下面对共晶制备技术进行逐一介绍。
2.1 溶剂依赖型共晶制备技术
2.1.1 蒸发结晶
该方法是将API与配体按照一定比例溶解于溶剂中。减压升温蒸发溶剂使共晶析出。蒸发结晶简单高效,是共晶筛选的常用方法。投料配比与结晶温度影响析出组分。因此需要构建API-配体-溶剂三元体系相图,在共晶结晶区等温蒸发获得共晶。若在API或配体结晶区蒸发,存在析出单组分的风险。此外,蒸发结晶可能获得共晶的溶剂化物。
2.1.2 冷却结晶
冷却结晶通过降低温度,使溶液获得过饱和度,从而析出共晶。因此冷却结晶同样需要三元体系相图作为指导。选择的系统点在高温时处于不饱和区,在此温度下按照系统点各组分配比加料,等温平衡搅拌,API与配体可完全溶解。随后冷却,在低温三元相图中系统点位于共晶结晶区,在此温度下等温搅拌即可获得共晶。
2.1.3溶析结晶
通过添加反溶剂(不良溶剂)降低溶质在溶液中的溶解度,使溶液过饱和度增加推动晶体成核,该方法为溶析结晶。对于溶析结晶,溶剂与反溶剂的选择至关重要。两者应互溶,并且共晶在混合溶剂中应具有较小的溶解性。因此需优化溶剂与反溶剂的比例,在没有溶剂化物生成的前提下保证收率。当共晶在混合溶剂中的溶解度显著低于纯溶剂时,可优先考虑溶析结晶。溶析结晶可在环境温度下进行,与蒸发结晶和冷却结晶相比能耗降低。
2.1.4平衡搅拌转晶
在一定温度下,将API、配体与共晶加入溶液中等温搅拌。若在该温度条件下共晶为稳定的平衡固相,则在打浆过程中API与配体不断溶解,使溶液过饱和度增加,析出共晶。即共晶的成核与生长消耗溶液过饱和度,与此同时API与配体溶解补偿溶液过饱和度。最终平衡固相只有共晶。打浆法操作简单,产品为纯共晶,有效避免API或配体的析出。通常打浆法需要较长的平衡搅拌时间,存在获得溶剂化物的风险。常运用打浆法进行共晶筛选。
2.1.5超声辅助
超声可降低成核诱导期,缩短介稳区,使溶液在低过饱和度自发成核。因此常将超声作为辅助手段运用于溶液结晶过程中,促进晶体成核。超声溶液结晶法可用于获得特定配比的共晶,也可应用于共晶筛选。
2.1.6超临界流体技术
超临界流体技术是在超临界状态下,降低压力产生过饱和度,使固体从超临界溶液中结晶。超临界流体兼有液体与气体的性质,扩散系数大、黏度小、渗透性好、可更快地完成传质,达到平衡,促进高效分离。被用作超临界流体的物质有很多,CO2临界温度接近室温,临界压力易于实现,无色、无毒、无味、不易燃、化学惰性、价格便宜,易制成高纯度气体,在实验用有较多应用。目前已提出多种超临界技术,其中超临界快速膨胀(RESS)与反溶剂结晶(SAS)过程的研究较为深入,并在药物制备中拥有广泛的应用前景。
RESS法利用溶质的溶解度随超临界流体密度变化的特点,从超临界流体状态迅速膨胀到低温低压的气体状态,溶质溶解度急剧下降。即将API与配体溶解于超临界流体,并通过特制喷嘴快速膨胀,由于极短的时间内溶液过饱和度突然升高,使溶质大量成核。成品理化性质可由温度、压力、喷嘴口径、流体喷出速度等调节。目前RESS法以实验室规模的研究为主,主要集中于试验条件的摸索,对于机理性研究还不够完善,工业应用十分欠缺,过程放大设备还不成熟。
SAS法可以解决药物在超临界流体溶解性差的问题。并且该方法可连续生产,提高单位时间产率。其过程原理为:有些化合物可溶于有机溶剂,但不溶于超临界流体。高压下CO2等气体在大多数有机溶剂中溶解度高,当含药溶液和超临界流体同时喷入沉淀器时,两液体相互混合后溶剂体积迅速膨胀,溶液达到高过饱和状态,析出药物晶核。该方法的不足之处在于两溶液在极短的时间内很难达到均匀混合,溶液中局部过饱和度不一致使产品粒度不均一,并且容易造成团聚。SAS过程的文献报道仍以实验室与中试规模为主。由于固体物料的收集难以实现连续化,因此只出现过少量半连续生产的报道。
RESS与SAS过程在共晶制备中的应用举例如下。Padrela等运用RESS法与SAS法制备吲哚美辛-糖精共晶。RESS法:在高压密闭容器中将API与配体溶解于超临界CO2中。将含药溶液由喷嘴减压喷出,超临界流体快速膨胀获得成品。SAS法将超临界CO2与含药溶液同时喷入沉淀室,溶液混合后快速膨胀获得晶体颗粒。试验结果表明RESS法未能获得共晶,SAS法成功制备吲哚美辛-糖精共晶。
2.1.7 喷雾干燥
喷雾干燥是将含药溶液由喷嘴快速喷出,形成的雾滴经过高温干燥气流被快速蒸干得到固体粉末。对于冷却结晶法难以制备共晶的物系,可考虑采用喷雾干燥技术。与超临界流体技术相比,喷雾干燥成本低,在实验室规模至生产规模均有应用。实验人员可用小试设备摸索参数,再评估放大可行性,降低生产风险。一般喷雾干燥溶媒为水溶液,若运用有机溶剂需做防爆处理,增加设备造价。此外喷雾干燥不适用于热敏性物系。
2.1.8 冷冻干燥
冷冻干燥是将一定浓度的含药溶液快速冷冻后减压,溶剂升华,析出共晶。由于溶剂升华过程产生极高的过饱和度,往往获得药物共晶的无定形。无定形通过保存或加热可重结晶为结晶态。冻干法工艺稳定性好,易于放大,收率高。但不适用于溶解性较差的物系。
2.1.9蒸气扩散
蒸气扩散通常用于单晶培养,也是一种较为罕见的共晶制备技术。一般药物在水中溶解度差,高湿条件下,水蒸气扩散进入药物溶液,使溶解度降低,产生过饱和度析出晶体。蒸气扩散的特点为溶液表面局部过饱和度缓慢升高,促进稳定晶型成核。该方法的关键在于良性溶剂与不良溶剂蒸气的选择,二者应可混溶,共晶在混合溶剂中溶解度应明显低于良性溶剂。制备不良溶剂蒸气能耗高、收率低,几乎无法应用于工业生产,适用于实验室规模共晶筛选。
2.1.10 高压均质
高压均质常被应用于食品工程,在制药领域是一项较为新颖的技术方法。过程包括机械能的注入与混悬液中颗粒的粉碎两个步骤。机械能可加速API与配体的相互作用生成共晶。在高压釜中将混悬液在一定温度下搅拌后由高压泵喷至均质机。减压与高速流动使混悬液颗粒充分混合形成共晶。为防止溶剂化物生成,可运用液态CO2作为混悬溶剂。液态CO2无毒、不易燃以及价格适中的特点使其作为绿色溶剂在减压过程中与成品颗粒分离。高压均质将共晶制备与粒度调控合二为一,无需对产品再次粉碎,减少能耗,提高收率。
2.2无溶剂型共晶制备技术
2.2.1 研磨
2.2.1.1干法研磨
研磨产生的机械能增强API与配体分子之间的相互作用形成共晶。研磨方式分为人工研磨与机械研磨。人工研磨重现性差,常用于实验室共晶制备。球磨机为机械研磨常用设备,在筒体内加入不锈钢、碳化钨或氧化锆小球使物料均匀混合,并增加机械能的输入,促进共晶的形成。目前研磨法制备共晶的机理尚不明确,但大体可分为三种:分子扩散、形成共融体与无定型重结晶。三种机理均存在各自的介稳态,分别为气态(分子扩散)、液态(共融体)与固态(无定型重结晶)。(1)分子扩散机理:当API或配体存在较高蒸气压时,反应物通过分子扩散的方式形成共晶,有时甚至不需要研磨。该过程类似于空气环境中亚稳晶型向稳定晶型转变机制。(2)共融体机理:研磨使两组分表面形成低熔点共融体,并进一步扩散形成液态介稳共融体。随后共融体重结晶形成共晶。(3)无定型重结晶:大多数药物分子间作用力强。在玻璃态转变温度以下研磨可获得无定型。室温放置或加热条件下无定型重结晶为结晶态化合物。
2.2.1.2湿法研磨
湿法研磨是在干法研磨的基础上加入少量的溶剂,诱导共晶成核。溶剂的加入增加体系的构象自由度与分子碰撞,从而更易成核。除此之外,湿法研磨在收率、结晶度以及共晶晶型可控性等方面存在优势。对于溶解性差的API,湿法研磨尤为适用。可可碱-丙二酸即为一典型案例。可可碱溶解性差,并易于析出单一组分,因此较难运用溶液结晶的方式制备共晶。然而将化学计量比的组分进行湿法研磨可获得可可碱-丙二酸共晶。湿法研磨运用少量溶剂,与溶液结晶法相比更为环保,并成本适中。但即使运用少量溶剂,也可能生成溶剂化物。
2.2.1.3添加聚合物研磨
研磨过程中添加固态或液态聚合物,可诱导共晶结晶。该方法与湿法研磨相比可避免溶剂化物的形成,并且聚合物可作为表面活性剂增加药物的溶出速率与生物利用度。选择的聚合物应与共晶具有生物相容性,否则需对混合物进行提纯。试验过程中应考察聚合物的添加量。若过多的添加聚合物,易造成结块、混合不均,并减少化合物之间的相互作用,导致API与配体的不完全键合。
2.2.2热熔挤出技术
热熔挤出是将API与配体加入挤出设备,在挤出机的机械作用与机筒外热量的作用下,使两物料熔融,随后对熔融态进行混合与分散,再由螺杆将物料挤出,经过冷却后形成共晶。
挤出设备分为单螺旋与双螺旋两种。双螺旋挤出系统混合效果优于单螺旋系统,因此更适合共晶制备。Moradiya等在135oC运用热熔挤出技术制备卡巴西平与肉桂酸共晶。单螺旋系统可提供足够的扭矩制备共晶,但由于搅拌不充分,成品结晶度较低。而双螺旋设备可成功制备共晶。应指出挤出温度影响共融体粘度与流动性。低温使共融体粘度降低,导致混合效果差,影响共晶结晶度。当选用高温混合时需适当控制温度以防止化合物降解。挤出温度对成品的影响如图3所示。
2.2.3 添加基质共结晶
基于热熔挤出法,在喂料前加入固态基质进行混合。在挤出过程中只有基质转变为液态,减少物料之间的剪切力,达到充分混合与粉碎的效果。在热能与机械能的作用下形成共晶与基质的混合物。基质可在一定程度上改善共晶的溶出速率、流动性与压实特性。
2.2.4 熔融结晶
熔融结晶不需要加入溶剂,将API与配体加热至熔融,随后缓慢冷却至室温获得共晶。该方法不会获得单一组分与溶剂化物。但熔融结晶过程缺少剪切力,混合效果不佳。通常需要对成品进行研磨,加强混合效果。研磨过程也可能出现无定形。
2.2.5 熔融喷雾
熔融喷雾技术是喷雾干燥与热熔挤出的结合。试验过程中将API与配体加热至熔融,喷雾获得小雾滴。雾滴经冷却气流降温形成共晶颗粒而得到分离。该方法无需溶剂,节约成本并避免溶剂化物的生成。与其他无溶剂共晶制备方法相比,熔融喷雾法可直接获得目标粒度分布与晶体形貌的成品,节省试验步骤,提高收率。该方法不适用于高温易降解物系。
2.2.6 微波诱导的结晶技术
微波诱导与旋转分子偶极矩增强分子活性与激发能。微波诱导的共晶结晶技术原理如图4所示。微波辐射诱导的介电能使API与配体分子达到饱和状态,在API与配体饱和区交界面处为共晶结晶区。介电能依赖于物料的介电性质,即将微波能转变为热能的能力。
3共晶筛选
共晶筛选应对配体种类、API与配体的配比以及结晶溶剂三个方面进行选择。筛选方法应简单高效。通常共晶筛选阶段只需获得少量成品,足够检测量即可。常用方法为平衡搅拌转晶、热方法以及研磨法。
平衡搅拌转晶是共晶筛选常用方法。该方法将过量物料加入溶液形成混悬液,打浆过程不稳定相溶解,提供过饱和度使稳定相成核与生长。可在搅拌过程中加入超声,促进亚稳相溶解与稳定相成核。平衡搅拌转晶法可通过改变配体种类与结晶溶剂,对API共晶进行广泛筛选。
热方法是一种高通量的共晶筛选方法,具有高效与物料消耗量少的特点。差式量热扫描法(DSC)为典型的热力学筛选方法。将少量API与配体混合后加入坩埚,升温至共融点,DSC曲线表现为出现吸热峰。继续加热出现放热峰,表明共晶重结晶,即完成共晶制备。若升温过程中出现单一组分的熔融峰与降解峰,不出现共融体吸热峰,意味选用的物料无法形成共晶。
研磨法操作简单,结晶效率高,为共晶筛选的普遍方法。可采用干法与湿法两种方式,通过改变配体与配比对药物共晶进行广泛筛选。
4共晶生产工艺
放大生产常用的共晶制备方法有溶液结晶、喷雾干燥与热熔挤出。生产设备的类型与规模影响小试工艺的放大可行性。因此需根据小试数据对放大试验进行指导,对成品进行质量控制。在ICH质量体系框图中明确理想质量控制状态的实现,必须从质量源于设计(QbD)、质量风险管理以及药物质量体系三方面入手,即Q8、Q9与Q10的结合。其中Q8明确指出质量不是通过检验注入产品中,而是通过设计赋予。QbD理念贯穿于药品整个生命周期,对药品的研发、生产、工程、质量管理、上市、退市等进行系统与规范化的管理。实施QbD可分为产品理解、过程理解与过程控制三个步骤。FDA与EMA认为过程分析技术(PAT)可提高生产过程和药品的理解,提高对于药品生产过程的控制,在设计阶段就考虑产品质量的问题。PAT技术是通过运用一系列工具结合生产中的周期性检测、关键质量参数的控制、原材料与中间体的质量控制以及生产过程确保最终产品达到标准的方式。即可认为PAT是完成QbD的工具。
目前在国际上使用的PAT技术包括过程分析仪器、过程控制工具、信息改善系统、知识管理系统等。可运用于检测结晶过程的PAT技术有傅立叶红外光谱(FTIR)、拉曼光谱、聚焦光束反射测量仪(FBRM)、粒子图像测量仪(PVM)等。以上PAT技术适用于溶液结晶过程,使用时将设备探头插入液面以下实现过程参数(如溶液浓度、晶型、晶体形貌、颗粒数与粒度分布)的在线监测,增强对共晶结晶过程的认识与理解,有利于过程参数的优化与工艺的放大。此外,PAT技术可替代共晶体系三元相图,为结晶工艺的开发节省时间与能耗。
药物共晶生产通过间歇、半连续以及连续结晶等手段实现。通常间歇结晶不同批次产品间在有关物质、溶剂残留、晶型、结晶度、粒度分布、晶体形貌等存在差异,从而影响后续制剂工艺。连续结晶与间歇结晶相比在产量、能耗、放大可行性、产品质量均一性等方面存在优势。Moradiya等运用连续热熔挤压技术制备共晶,运用PAT技术监测过程,实现质量控制。工艺流程如图5所示。该套连续工艺生产能力为3000胶囊/小时。温度曲线、喂料速率与螺杆转速是影响共晶成品的主要参数。目前药物生产车间还是以间歇生产为主。连续生产在药物结晶尤其是在共晶领域的应用还较为少见。需继续寻求间歇生产向连续生产的转变。
5结语
共晶使API分子在溶解度、溶出速率与生物利用度等性质得到改进而引起广泛关注。一般共晶存在较少的多晶型与溶剂化物,从而易于放大生产,并在运输与保存过程中保持较好的稳定性。目前对共晶的研究大多集中在两方面:共晶筛选与生产工艺开发。此外计算机分子模拟技术也可用于共晶筛选,并减少实验过程带来的损耗,节约成本。但出于结晶过程的复杂性,分子模拟不可能将结晶过程所有的参数考虑在内,因此具有一定的局限性。
本文介绍了多种共晶制备方法,每一种方法都存在其优缺点。需根据物系特性对制备方法进行选择。溶液结晶工艺简单,常被应用于共晶制备。但API、配体与共晶在溶剂中的溶解性与溶剂毒性约束该方法的使用。蒸发结晶适用于组分在溶剂中的溶解性无显著差别的物系。常用该方法进行共晶筛选。冷却结晶与溶析结晶适用于共晶的批生产。若物系的溶解度较低,可考虑打浆法与反应结晶法。冻干与喷雾干燥可运用于实验室与生产规模,直接制备共晶,不出现单一组分。非溶剂依赖型共晶制备方法,可有效避免溶剂化物的生成。研磨为常用方法,当加入少量溶剂作为传质溶媒时可加速共晶生成。热熔挤出可作为连续生产方法使用,但不适用于热敏性物料。
QbD强调药品生产过程的控制,在设计阶段确保产品质量。PAT技术是实现QbD的工具。提倡在药物共晶生产过程使用PAT技术在线监测物料性质与状态,合理并有效调控过程参数制备标准产品。
(信息来源:药渡)


行业数据
 
亳州市场2月24日快讯
木蝴蝶:市场有商家咨询购货,带动小批量货源成交好转,行情坚挺运行,现市场木蝴蝶统货价格在40-42元/千克。
紫草:市场可供货源仍很充足,货源整体需求消化尚可,行情坚挺运行,目前市场紫草新疆软统价格在390元左右,进口硬统35元左右。
泽泻:产地产新仍在继续中,该品今年新货产出量减少,货源不足,导致行情小幅上涨,目前市场泽泻统货价格在21-22元/千克,切片货部分商家要价25-26元。
石菖蒲:市场有商家寻购货源,整体需求消化尚可,行情暂时以稳为主,目前市场安徽统货要价55元/千克,湖南统货要价48-49元。
菝葜:市场咨询购货的商家不多,货源以小批量需求消化为主,整体购销平稳,行情疲软,目前市场菝葜统货价格在4.5-5元/千克。
白扁豆:近日市场有商家寻找货源,批量货源成交好转,行情暂时以稳为主,目前市场白扁豆进口统货7-8元/千克,国产统货13-15元上下。
白参:市场来货量充足,货源以正常需求消化为主,行情走稳,目前市场全须白参20支货380-450元/千克,30支货370元左右,40支货270元左右。
白豆蔻:近日市场咨询购货的商家增多,货源成交好转,行情逐步上涨,目前市场白豆蔻统货售价120元/千克。
白果:市场可供货源充足,以小批量需求消化为主,整体购销平稳,行情以稳为主,目前市场白果统货价格在5.5-6元/千克,统仁7元上下,优质仁9元左右。
(信息来源:康美中药网)
 
安国市场2月24日快讯
威灵仙:威灵仙2020年受北朝来货受限影响,行情一路走高,节后正常走销,行情转稳,现统货价63-65元,后市看今年产新情况。
公丁香:公丁香历史上有过高价,当前价位不高,时下关注商家增多,行情转坚挺,现价38元左右,后市还需要关注。
猪苓:猪苓价位不高,关注商一直较多,行情坚挺运行,现统货价45-50元,后市商家仍需要多留意。
覆盆子:覆盆子历史上有过高价,行情易波动,年前说受冻,行情强势上涨,现价坚挺运行,70-75元,后市仍需要多留意。
木蝴蝶:木蝴蝶近几年来货少,行情坚挺运行,时下随着货源消化,价格略有上升,现价48-55元,后市看货源消化情况。
三棱:三棱市场多专营,产量也不大,行情坚挺运行为主,现价16-17元,后市行情以稳为主。
大青叶:大青叶属于附属产品,行情总体以稳为主,时下正常走销,行情平稳,统货价2.5-3元,后市行情以稳为主。
苍耳子:苍耳子资源有量,有人工成本支撑,行情总体以稳为主,现价6-7元。
(信息来源:康美中药网)
 
 
 
 
 
 
 
 
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(2021/2/25 13:45:48      阅读530次)

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